Двойная антитромбоцитарная терапия – от неотложной терапии до длительного поддерживающего лечения. Кровотечения после установки стентов Эффекты клопидогреля при стентировании металлическим стентом и стентами с покрытием. В чем разница

• У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) ДАТТ по умолчанию должна составлять 12 месяцев, независимо от метода реваскуляризации (лекарственная терапия, чрескожное коронарное вмешательство или аортокоронарное шунтирование). 6-месячная ДАТТ должна быть рассмотрена у пациентов с высоким риском кровотечений (сумма баллов по ≥25). Терапия продолжительностью более 12 месяцев может рассматриваться у больных с ОКС, которые хорошо переносят ДАТТ без геморрагических осложнений.
• Потребность в краткосрочной ДАТТ не должна основываться на типе используемого стента (металлический стент или стент с лекарственным покрытием последнего поколения). Длительность ДАТТ должна определяться индивидуальным риском ишемических событий/кровотечений, а не типом стента.
• Вне зависимости от типа имплантируемого металлического стента продолжительность ДАТТ у больных со стабильной ИБС, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, должна составлять от 1 до 6 месяцев, в зависимости от риска кровотечений. Более длительная ДАТТ может обсуждаться у пациентов, у которых ишемический риск выше, чем риск кровотечений.
• В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ДАТТ у пациентов со стабильной ИБС, у которых выполнено аортокоронарное шунтирование.
• Совместное применение ДАТТ и орального антикоагулянта повышает риск кровотечений в 2-3 раза. Длительность тройной терапии должна быть ограничена 6 месяцами или отменена после выписки из стационара, в зависимости от ишемического и геморрагического риска.

Клопидогрел рекомендован по умолчанию как ингибитор P2Y12 у пациентов со стабильной ИБС, которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство, пациентам у которых есть показания к оральной антикоагулянтной терапии и пациентам с ОКС, которым тикагрелор или прасугрел противопоказан. или прасугрел рекомендован больным с ОКС в отсутствии лекарственных противопоказаний.

Решение о времени инициации терапии ингибитором P2Y12 зависит от конкретного лекарства и заболевания (стабильная ИБС vs. ОКС).

Что нового в Европейских рекомендациях 2017 года по ДАТ? Изменения в Рекомендациях До 2017 Предварительная терапия ингибиторами P 2 Y 12 при плановом ЧКВ Свободное использование ИПП для уменьшения риска ЖК кровотечений Плановая операция, требующая отмены ингибитора P 2 Y 12 спустя 1 месяц Временная отмена терапии тикагрелором за 3 дня до плановой хирургической операции Новые рекомендации 2017 Развитие кровотечения, требующего вмешательства врача, при проведении ДАТ должно подтолкнуть к пересмотру типа и длительности ДАТ Решение о длительности ДАТ не является окончательным и должно пересматриваться в динамике по мере проведения исходно выбранной схемы ДАТ Прекращение приема ингибитора P 2 Y 12 спустя 6 месяцев у пациентов с ОКС и ЧКВ и результатом по шкале РRECISE-DAPT > 25 Двухкомпонентная терапия в качестве альтернативы трехкомпонентной в случае, когда геморрагический риск превышает ишемический риск Применение ДАТ в течение 6 месяцев у пациентов со стабильной ИБС, леченных при помощи баллона, покрытого лекарственным покрытием У пациентов, получающих ОАК, необходимо рассмотреть возможность отмены антитромбоцитарной терапии через 12 месяцев Раннее применение тикагрелора/ клопидогрела при инвазивной тактике у пациентов с ОКСбп. ST Рутинная оценка функциональной активности тромбоцитов для корректировки терапии Использование тикагрелора 60 мг 2 р/сут предпочтительнее других ингибиторов P 2 Y 12 при продолжении ДАТ >12 месяцев после ИМ Новые/пересмотренные концепции Металлический стент и длительность ДАТ Переключение между ингибиторами P 2 Y 12 Шкалы риска по длительности ДАТ - Шкала PRECISE DAPT - Шкала DAPT Особые профили пациентов - Определение технически сложного ЧКВ - Неблагоприятный профиль для терапии ОАК и АТТ - Гендерные факторы, зависящие от пола, и особые популяции пациентов Длительность ДАТ у пациентов без стентирования - Консервативная стратегия ведения - КШ или операция на сердце Антикоагулянтная терапия и ДАТ - Острые и хронические состояния - Схемы назначения   III IIb I IIa ИПП – ингибиторы протонной помпы, ОАК – пероральные антикоагулянты Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 2

Использование шкал риска в качестве основания для принятия решения о продолжительности антиагрегантной терапии Рекомендации Можно рассмотреть возможность использования шкал риска, созданных для оценки преимуществ и рисков различных вариантов продолжительности ДАТ Класс Уровень доказательности IIb A Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии Рекомендации Пациентам с ОКС, при отсутствии противопоказаний, рекомендовано использование тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая доза – 90 мг 2 р/сут) в дополнение к аспирину, вне зависимости от исходной стратегии лечения, включая пациентов, получавших лечение клопидогрелом (прием которого следует прекратить в случае начала терапии тикагрелором) У пациентов с ОКС и запланированным ЧКВ использование прасугрела (нагрузочная доза 60 мг, суточная доза 10 мг) в дополнение к аспирину рекомендовано пациентам, ранее не получавшим терапию ингибиторами P 2 Y 12, с ОКСбп. ST или ИМп. ST, исходно веденных консервативно, но в дальнейшем имеющих показания к ЧКВ, или же пациентам с ИМп. ST, которым требуется немедленная коронарография, при условии отсутствия высокого риска угрожающего жизни кровотечения или иных противопоказаний Класс Уровень доказательности I B I В Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации Раннее начало терапии ингибитором P 2 Y 12 рекомендовано пациентам с известной анатомией коронарного русла, и уже принятым решением о проведении ЧКВ, а также пациентам с ИМп. ST У пациентов с ОКСбп. ST и инвазивной тактикой ведения назначение тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, затем 90 мг 2 р/сут) или клопидогрела (нагрузочная доза 600 мг, суточная доза 75 мг) в случае, если применение тикагрелора невозможно, следует рассмотреть сразу после подтверждения диагноза Для пациентов со стабильной ИБС можно рассмотреть возможность проведения раннего начала терапии клопидогрелом в случае, если вероятность ЧКВ велика Класс Уровень доказательности I А IIa C IIb C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации Клопидогрел (нагрузочная доза 600 мг, суточная доз 75 мг) в дополнение к аспирину показан пациентам со стабильной ИБС, и запланированным проведением имплантации коронарного стента, и пациентам с ОКС, которые не могут получать тикагрелор или прасугрел, включая тех, у кого ранее было диагностировано внутричерепное кровотечение, или имеются показания к терапии ОАК У пациентов с ИМп. ST, которым проводится тромболитическая терапия, рекомендовано использование клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг – для пациентов не старше 75 лет, суточная доза 75 мг) в дополнение к аспирину Класс Уровень доказательности I А ОАК – пероральные антикоагулянты Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Выбор ингибитора P 2 Y 12 и время начала терапии (продолжение) Рекомендации У пациентов со стабильной ИБС и запланированным проведением ЧКВ можно рассмотреть возможность назначения терапии тикагрелором или прасугрелом в дополнение к аспирину вместо клопидогрела, принимая во внимание при этом ишемический риск (например, высокий риск по шкале SYNTAX, тромбоз стента в анамнезе, расположение и количество имплантированных стентов) и риск кровотечений (например, в соответствии со шкалой PRECISE-DAPT) Пациентам с ОКСбп. ST, у которых неизвестна анатомия коронарного русла, не рекомендуется проводить терапию прасугрелом Класс Уровень доказательности IIb C III B Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Меры для минимизации вероятности кровотечений при проведении двойной антиагрегантной терапии Рекомендации При проведении коронароангиографии и ЧКВ лучевой доступ предпочтительнее доступа через бедренную артерию (при условии, что хирург имеет опыт проведения подобного рода процедур) Пациентам, получающим ДАТ, рекомендована суточная доза аспирина 75 -100 мг. Рекомендован прием ИПП одновременно с ДАТ Не рекомендована рутинная оценка функциональной активности тромбоцитов с целью коррекции антиагрегантной терапии до или после проведения планового стентирования Класс Уровень доказательности I А I B III A ИПП – ингибиторы протонной помпы, ДАТ – двойная антиагрегантная терапия Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Переключение между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 Класс Уровень доказательности У пациентов с ОКС, которые ранее получали клопидогрел, рекомендовано переключение с клопидогрела на тикагрелор вскоре после поступления в стационар с использованием нагрузочной дозы 180 мг, и независимо от времени приема и нагрузочной дозы клопидогрела, при отсутствии противопоказаний к терапии тикагрелором I В Дополнительное переключение между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 может быть рассмотрено в случае развития нежелательных эффектов/непереносимости препарата, в соответствии с предложенными алгоритмами IIb C Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм переключения между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 при острых состояниях Класс рекомендаций IIb мг 0 и 18 ни Д о Н еме ег а ор вр ющ рел ел от тву дог гр мо ес пи ка иси едш кло г 0 м а Ти зав пр ния 60 ем а не зы не НД ри ор до е л е п ел им пр ре сл агр ог по тик ид аса зы оп 24 ч до Кл рез дней че сле по не П пр зав ра ед ис су ше им г ст о о ре л в кл ую т вр НД ще е оп ид го мен 60 м п ог и Кл ре рим и д г че оп ла е не озы по ре ид ни сл з 2 я ед 4 ч огр не ас ел й а п до о Н зы сл Д 6 п е п 00 ра р су ие мг ма гр ел а КЛОПИДОГРЕЛ Класс рекомендаций I ОСТРОЕ СОСТОЯНИЕ ВСЕГДА НУЖНА НД Тикагрелор НД 180 мг ПРАСУГРЕЛ через 24 часа после приема последней дозы прасугрела Прасугрел НД 60 мг ТИКАГРЕЛОР через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора НД – нагрузочная доза Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм переключения между пероральными ингибиторами P 2 Y 12 при хронических состояниях П Класс рекомендаций IIb г м 90 сле Д П по зы ор аса до ел 4 ч ней а гр з 2 ед ел ка ере осл огр г Ти д ч а п д пи 0 м а р/ м 2 ие кло 60 ем а пр НД и ор л епр ел ре сл агр ог а по тик ид час зы оп 24 до Кл з ей ре н че лед с по р по чер асу сл ез г ед 24 ре не ча л й са ПД до п зы ос 10 кл ле мг Кл оп пр 1 р/ 1 р оп ид ие д ог ма пр /д ид ре ие чер ог ла ма ез р п 24 ел пр ос ч П ас ле аса Д уг дн п 75 ре ей ос м ла д ле г оз ы КЛОПИДОГРЕЛ ХРОНИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Тикагрелор ПД 90 мг 2 р/д ПРАСУГРЕЛ НД – нагрузочная доза ПД – поддерживающая доза через 24 часа после приема последней дозы прасугрела Прасугрел НД 60 мг ТИКАГРЕЛОР через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов со стабильной ИБС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Класс Уровень доказательности Пациентам со стабильной ИБС, которым была проведена имплантация коронарного стента, рекомендована ДАТ, включающая клопидогрел в дополнение к аспирину, на срок до 6 месяцев, вне зависимости от типа стента I А Вне зависимости от запланированной продолжительности ДАТ, предпочтительным вариантом терапии является стент с лекарственным покрытием I А IIa B Рекомендации В случае пациентов со стабильной ИБС и высоким риском кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 3 месяцев* У пациентов со стабильной ИБС, получивших лечение при помощи ангиопластики c использованием баллона с введением лекарственного средства, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 6 месяцев *Данные в поддержку этой рекомендации были получены в рамках двух исследований, в которых исследовалось совместное использование коронарного стента Endeavor Sprint, выделяющего зотаролимус, и режима ДААТ в течение 3 месяцев. Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов со стабильной ИБС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) Рекомендации У пациентов со стабильной ИБС, получивших лечение при помощи биодеградируемого сосудистого каркаса, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по крайней мере, 12 месяцев У пациентов со стабильной ИБС c хорошей переносимостью ДАТ, без геморрагических осложнений и которые имеют низкий геморрагический, но высокий ишемический риск, можно рассмотреть возможность продолжения ДАТ с применением клопидогрела свыше 6 месяцев, но не более 30 месяцев У пациентов со стабильной ИБС, у которых 3 х-месячный курс ДАТ вызывает опасения с позиции безопасности, рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение 1 месяца* Класс Уровень доказательности IIa С IIb А IIb C *проведение ДАТ в течение 1 месяца после имплантации коронарного стента Endeavor Sprint, выделяющего зотаролимус, или другого стента, выделяющего лекарственное средство, снижает риски повторного вмешательства, инфаркта миокарда, а также непоследовательно снижает риск тромбоза стента в сравнении с непокрытым металлическим стентом при сопоставимой продолжительности ДААТ. Остается неясным, применимы ли эти выводы к прочим современным стентам, выделяющим ЛС. Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Рекомендации У пациентов с ОКС, перенесших имплантацию коронарного стента, рекомендовано проведение ДАТ в течение 12 месяцев ингибитором P 2 Y 12 в дополнение к аспирину при условии отсутствия противопоказаний, таких как повышенный риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) У пациентов с ОКС, перенесших имплантацию коронарного стента и имеющих высокий риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25) следует рассмотреть возможность прекращения терапии ингибитором P 2 Y 12 после 6 месяцев применения У пациентов с ОКС, получивших лечение при помощи биодеградируемого сосудистого каркаса, следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по меньшей мере, 12 месяцев Класс Уровень доказательности I А IIa B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) Класс Уровень доказательности У пациентов с ОКС, которые имеют хорошую переносимость ДАТ без развития геморрагических осложнений, можно рассмотреть возможность продолжения ДАТ в течение более чем 12 месяцев IIb А У пациентов с ИМ и высоким риском ишемических событий, которые имеют хорошую переносимость ДАТ без развития геморрагических осложнений, тикагрелор в дозе 60 мг 2 р/сут в дополнение к аспирину в течение более чем 12 месяцев может быть предпочтительнее, чем клопидогрел или прасугрел IIb B Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной Показание терапии (ДАТ) у для лечения пациентов, перенесших чрескожное Использо ванное коронарное устройство вмешательство Время 1 мес Чрескожное коронарное вмешательство Стабильная ИБС ОКС Высокий риск кровотечений Нет 6 мес ДАТ Высокий риск кровотечений Нет Да 1 мес ДАТ или Да или 6 мес ДАТ 3 мес ДАТ >12 мес ДАТ 3 мес А ацетилсалициловая кислота С Клопидогрел Р Прасугрел Т Тикагрелор 6 мес Продолжить ДАТ > 6 мес 12 мес или 30 мес DES – стент с лекарственным покрытием BMS – голометаллический стент DCB – баллон, покрытый ЛС BRS – биодеградируемый сосудистый каркас Продолжить ДАТ > 16

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство Чрескожное коронарное вмешательство Показание для лечения ОКС Стабильная ИБС Использова нное устройство Высокий риск кровотечений Нет Да или Время или 1 мес ДАТ 1 мес А 6 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота С клопидогрел 1 мес ДАТ Р прасугрел Т тикагрелор DES – стент с лекарственным покрытием, BMS – голометаллический стент, DCB – баллон, покрытый ЛС, BRS – биодеградируемый сосудистый каркас Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 17

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (продолжение) 3 мес ДАТ 3 мес 12 мес ДАТ > 12 мес ДАТ Стабильная ИБС ОКС 6 мес Продолжить ДАТ 12 мес >6 Высокий риск кровотечений мес Высокий риск кровотечений или 30 мес Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ А ацетилсалициловая кислота С клопидогрел Р прасугрел Т тикагрелор Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419. 18

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце Рекомендации Команде кардиологов рекомендуется оценивать ишемический и геморрагический риски в каждом конкретном случае, и на основании этой информации принимать решение о времени проведения КШ, а также стратегию антиагрегантной терапии В случае пациентов, получающих аспирин, которым необходимо проведение плановой операции на сердце, рекомендуется продолжить прием аспирина в низкой суточной дозе в течение всего периоперационного периода Пациентам, получавшим ДАТ после имплантации коронарного стента, которым впоследствии потребовалось проведение операции на сердце, рекомендуется возобновить терапию ингибитором P 2 Y 12 после операции, как только это будет считаться безопасным, так чтобы ДАТ была продолжена до достижения рекомендованной продолжительности терапии Класс Уровень доказательности I С IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце (продолжение) Рекомендации В случае пациентов с ОКС (ОКСбп. ST или ИМп. ST), получавших ДАТ, которым проводится КШ и не требуется долгосрочная терапия ОАК, рекомендуется возобновить терапию ингибитором P 2 Y 12 после проведения операции, как только это будет считаться безопасным, и продолжать терапию до 12 месяцев В случае пациентов, получающих терапию ингибитором P 2 Y 12, которым запланировано проведение плановой операции на сердце, следует рассмотреть возможность переноса операции на несколько дней после прекращения терапии: по крайней мере, на 3 дня после отмены тикагрелора, на 5 дней в случае клопидогрела и на 7 дней при отмене прасугрела В случае пациентов после КШ, ранее перенесших ИМ и имеющих высокий риск тяжелых кровотечений (например, результат по шкале PRECISE-DAPT не менее 25), следует рассмотреть возможность прекращения терапии ингибитором P 2 Y 12 после 6 месяцев применения Класс Уровень доказательности I С IIа В IIа C ОАК – пероральные антикоагулянты; Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Двойная антиагрегантная терапия у пациентов со стабильной или нестабильной ИБС, перенесших операцию на сердце (продолжение) Рекомендации Можно рассмотреть возможность оценки функциональной активности тромбоцитов для принятия решения о времени проведения операции на сердце у пациентов, которые в недавнем прошлом получали ингибиторы P 2 Y 12 В случае пациентов с ИМ и КШ в анамнезе и высоким прогностическим риском ишемических событий, которые хорошо переносили ДАТ без геморрагических осложнений, можно рассмотреть возможность проведения ДАТ дольше 12 месяцев, до временной точки 36 месяцев Класс Уровень доказательности IIb B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов с ОКС и запланированным проведением коронарного шунтирования Пациенты с ОКС и запланированным КШ Высокий риск кровотечений Время от инициации терапии Нет 1 мес или 3 мес 12 мес ДАТ Да или 6 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота Клопидогрел 6 мес Прасугрел Время от инициации терапии Тикагрелор 6 мес 12 мес 30 мес или Варианты терапии, приведенные в одной строке, отсортированы в алфавитном порядке, какие-либо предпочтения отсутствуют, если отдельно не указано иначе Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения Рекомендации У пациентов с ОКС, получивших только консервативное лечение, рекомендовано продолжить терапию ингибитором P 2 Y 12 (тикагрелор или клопидогрел) в течение 12 месяцев Тикагрелор предпочтительнее клопидогрела, за исключением случаев, когда геморрагический риск перевешивает потенциальные преимущества в отношении снижения риска ишемических событий У пациентов с ОКС, получавших консервативное лечение и имеющих высокий риск кровотечений (например, риск по шкале PRECISE-DAPT > 25), следует рассмотреть возможность проведения ДАТ в течение, по крайней мере, 1 месяца Класс Уровень доказательности I А I B IIа C Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Длительность двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения (продолжение) Класс Уровень доказательности У пациентов с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе и высоким ишемическим риском, которые получают только медикаментозную терапию и переносят прием двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) без развития геморрагических осложнений, может быть рассмотрена терапия тикагрелором 60 мгх2 р/день в добавление к аспирину в период более 12 месяцев до 36 месяцев IIb B У пациентов с предшествующим инфарктом миокарда в анамнезе, не подвергшихся коронарному стентированию, кто переносит прием ДАТ без развития геморрагических осложнений и не может принимать тикагрелор, продолжение терапии клопидогрелом в добавление к аспирину может быть рассмотрено в период более 12 месяцев IIb C Прасугрел не рекомендован к применению у пациентов с ОКС и медикаментозной тактикой лечения III B Рекомендации Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Алгоритм двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) у пациентов с острым коронарным синдромом и консервативной тактикой ведения Пациенты с ОКС и консервативной тактикой ведения Высокий риск кровотечений Время от инициации терапии 1 мес 3 мес Нет Да или >1 мес ДАТ 12 мес ДАТ ацетилсалициловая кислота Клопидогрел 6 мес Тикагрелор Варианты терапии, приведенные в одной строке, отсортированы в алфавитном порядке, какие-либо предпочтения отсутствуют, если отдельно не указано иначе 6 мес 12 мес или 30 мес Продолжить ДАТ > 12 мес у пациентов с перенесенным ИМ Valgimigli M. et al. 2017 ESC Focused update on dual antiplatelet therapy in Coronary Artery Disease, developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal 2017 – doi: 10. 1093/eurheart/ehx 419.

Европейские рекомендации по лечению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (2017) Представлена только информация в рамках зарегистрированных в РФ показаний

Антиагрегантная терапия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и первичным ЧКВ Класс Уровень доказательности Аспирин (перорально или внутривенно, в случае затруднений с глотанием) должен быть назначен как можно быстрее всем пациентам в отсутствие противопоказаний I В Двойная антиагрегантная терапия аспирин плюс тикагрелор или прасугрел (клопидогрел, если тикагрелор или прасугрел недоступны или противопоказаны) рекомендована на 12 месяцев, в случае отсутствия повышенного риска кровотечений I А Рекомендации Ibanez B. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2017 – doi: 10. 1093/eurheartj/ehx 393

Поддерживающая двойная антиагрегантная терапия у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Рекомендации Показана антиагрегантная терапия низкими дозами аспирина (75 -100 мг) У пациентов, имеющих высокий риск тяжелых геморрагических осложнений, следует рассмотреть прекращение терапии ингибиторами P 2 Y 12 спустя 6 месяцев У пациентов с высоким ишемическим риском*, которые хорошо переносят ДАТ без геморрагических осложнений, ДАТ в форме тикагрелора 60 мг 2 раза в день в добавление к аспирину может рассматриваться на срок более 12 месяцев до 3 лет Класс Уровень доказательности I A IIa В IIb B *Определялось как возраст > 50 лет и наличие по крайней мере одного из дополнительных факторов высокого ишемического риска: возраст 65 лет и старше; сахарный диабет, требующий медикаментозной терапии; предшествующий ИМ; многососудистое поражение коронарных артерий; хроническое нарушение функции почек, что определялось на основании значений расчетного клиренса креатинина

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев

Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть 3. Двойная антитромбоцитарная терапия

В.В. Бугаенко

Известные на сегодняшний день антиагреганты отличаются точками приложения и блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия.

Для многих из этих препаратов уже доказаны и продолжают изучаться их преимущества в конкретных клинических ситуациях, в том числе и по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Однако наибольший интерес вызывают перспективы комбинирования различных антитромбоцитарных препаратов. Представления о том, что такие комбинации являются "средством отчаяния" и должны использоваться только в случае недостаточной эффективности монотерапии, на сегодняшний день устарели. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов, комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации. А то, что одним из основных принципов оптимальной антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском является как можно более раннее начало эффективного угнетения агрегации тромбоцитов, использование комбинированного лечения с самого начала представляется весьма перспективной стратегией. Особенно важно это в связи с тем, что, несмотря на доказанную эффективность АСК, все же до 75 % сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся терапии АСК. Это дополнительно указывает на то, что потенциал антитромбоцитарной терапии не должен исчерпываться АСК.

Среди всех изучаемых вариантов сочетания антиагрегантов на сегодняшний день наиболее часто используют комбинацию АСК и клопидогреля. Ее преимущества настолько значительны и сулят такие широкие возможности использования, что под все чаще употребляемым термином "двойная антитромбоцитарная терапия" (ДАТ) в большинстве случаев понимают именно комбинацию АСК и клопидогреля.

Ученые Калифорнийского университета (Лос-Анджелес, США) проанализировали базы данных EMBASE, MEDLINE и Кокрановской библиотеки вплоть до конца 2006 г. и представили обзор, посвященный роли клопидогреля в ведении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний . Они, в частности, анализируют и комментируют доказательные данные, касающиеся преимуществ комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК, а также клопидогрелем и другими антитромбоцитарными препаратами.

На преимущества комбинации АСК и клопидогреля перед монотерапией АСК указывает целый ряд исследований, наибольшее значение из них имеют CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/CCS-2 (2005). Во всех этих масштабных исследованиях изучали разные популяции пациентов и оценивали различные конечные точки. Авторы статьи представили сборные данные по результатам этих исследований.

Наибольшие преимущества применения ДАТ показано в исследованиях с участием пациентов с высоким риском - больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подъемом сегмента ST и без него или лиц, у которых необходимо провести чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CURE было первым крупным исследованием, в котором были четко показаны значительные преимущества ДАТ перед терапией АСК при ОКС - дополнительная эффективность по снижению сердечно-сосудистого риска без статистически значимого увеличения частоты опасных для жизни геморрагических осложнений. В CURE участвовали больные с ОКС без подъема сегмента ST, которые принимали АСК или ДАТ (АСК и клопидогрель) на протяжении 3-12 мес. По результатам исследования оказалось, что частота комбинированной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ и инсульт) в группе ДАТ была достоверно ниже, чем на фоне монотерапии АСК (соответственно 9,3 и 11,4 %, Р<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть, нефатальный ИМ, инсульт и рефрактерная ишемия миокарда) - 16,5 % в группе ДАТ и 18,8 % в группе АСК (Р<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (соответственно 3,7 и 2,7 %, Р=0,001), статистически значимых различий по частоте опасных для жизни геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 и 1,8 %, Р=0,13).

Исследование CREDO было спланировано с целью оценить эффективность и безопасность длительного лечения ДАТ у больных с ОКС, которым проведено ЧKB, а также определить преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля перед ЧKB. После рандомизации пациенты группы ДАТ получали в дополнение к АСК нагрузочную дозу клопидогреля (в дозе 300 мг) за 3-24 ч до вмешательства, а после ЧKB на протяжении года принимали комбинацию АСК и клопидогреля (стандартная суточная доза 75 мг). По результатам CREDO оказалось, что через 12 мес лечения частота комбинированной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) в группе ДАТ достоверно уменьшалась на 26,9 % по сравнению с группой контроля (соответственно 8,4 и 11,5 %). Кроме того, были обнаружены преимущества использования нагрузочной дозы клопидогреля не менее чем за 6 ч до ЧKB (относительное уменьшение риска смерти, ИМ и необходимости в ургентной реваскуляризации в течение 28 сут составило 38,6 %).

Однако у лиц, которым нагрузочную дозу клопидогреля назначали менее чем за 6 ч перед вмешательством, ранние исходы не отличались от контрольной группы. При этом риск развития геморрагических осложнений за 12 мес исследования незначительно возрастал.

Самые большие преимущества применения ДАТ были получены в исследовании CLARITY-TIMI 28 , в которых пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST антитромбоцитарную терапию назначали на фоне тромболизиса. В исследовании CLARITY-TIMI 28 и АСК, и клопидогрель использовали сначала в нагрузочных дозах (соответственно 150-325 и 300 мг), затем в стандартных суточных дозах (соответственно 75-162 и 75 мг) на протяжении 8 сут после ИМ. Риск развития первичной конечной точки (смерть, повторный ИМ или окклюзия инфарктзависимой артерии) к 8-м суткам исследования был достоверно ниже в группе ДАТ по сравнению с монотерапией АСК (соответственно 14,9 и 21,7 %, Р<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36 %. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть, повторный ИМ и рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20 % ниже, чем на фоне приема АСК (соответственно 11,6 и 14,1 %, Р=0,03). При этом риск развития серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Одновременно с CLARITY-TIMI 28 проводили еще одно более масштабное исследование, в котором также рассматривали преимущества ДАТ перед монотерапией АСК у больных с ИМ с подъемом сегмента ST, - COMMIT/CCS-2 . В нем приняли участие более 45 000 пациентов. Ветвь исследования, посвященная изучению эффективности и безопасности ДАТ по сравнению с АСК, по дизайну несколько отличалась от дизайна CLARITY-TIMI 28: в COMMIT/CCS-2 не использовали нагрузочные дозы препаратов, а тромболизис был проведен примерно половине больных. Этим, по всей видимости, объясняются более скромные преимущества ДАТ, полученные в COMMIT/CCS-2. По результатам исследования риск развития комбинированной первичной конечной точки (смерть, ИМ и инсульт) к 28-м суткам исследования уменьшился на фоне ДАТ на 9 % по сравнению с терапией АСК (соответственно 9,2 и 10,1 %, Р=0,002). При этом пациенты, которым был проведен тромболизис, получили от ДАТ больше преимуществ: частота первичной конечной точки в группах ДАТ и АСК составляла соответственно 8,8 и 9,9 %. На фоне приема ДАТ статистически значимо снизился также риск вторичной конечной точки (смерти от любых причин) - соответственно 7,5 и 8,1 % (Р=0,03), относительное снижение риска составило 7 % по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе фатальных геморрагий и внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался - ни у всех пациентов в целом, ни в подгруппах высокого риска (у больных старше 70 лет; у пациентов, получавших тромболизис).

Таким образом, исследование COMMIT/ CCS-2 большой когорты больных с ИМ с подъемом сегмента ST показало явные преимущества ДАТ (АСК и клопидогрель) по сравнению с монотерапией АСК - как более высокую эффективность в предупреждении сердечно-сосудистых событий и смерти, так и сравнимую безопасность.

Совокупный анализ данных, полученных в исследованиях CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2, позволяет также сделать выводы о важности использования нагрузочных доз АСК и клопидогреля и о том, что пациенты, получающие тромболитическую терапию, имеют больше преимуществ от ДАТ.

Учитывая результаты исследований COMMIT/CCS-2 и CLARITY-TIMI 28, ДАТ сегодня рекомендуют и при консервативной терапии ОКС. По этому поводу в руководство АСС/АНА по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST в 2008 г. добавлены новые рекомендации.

ОКС с элевацией сегмента ST и без нее: при острых сердечно-сосудистых катастрофах необходимо использовать простую форму АСК, пиковую концентрацию которой в плазме крови отмечают через достаточно короткое время после приема препарата. Если же речь идет о необходимости длительного применения препарата, то следует отдать предпочтение кишечнорастворимым формам АСК.

В метаанализе АТС применение антитромбоцитарной терапии у более 5000 пациентов с нестабильной стенокардией сопровождалось снижением на 46 % вероятности развития инсульта, ИМ и сосудистой смерти по сравнению с плацебо и нелеченым контролем (соответственно 8,0 и 13,3 %; Р<0,001).

Таким образом, из приведенных данных следует, что пациентам с нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST после дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) как можно раньше следует назначать комбинацию АСК и клопидогреля (при отсутствии противопоказаний). Целесообразность рекомендаций основывается на способности клопидогреля снижать риск ишемических осложнений независимо от того, будут ли проводиться ранние вмешательства на венечных сосудах, а кровотечения в основном имеют обратимый характер. АСК назначают на неопределенно долгий период, а лечение клопидогрелем рекомендуют продолжать 9-12 мес, возможно, и дольше - в зависимости от оценки врачом риска для пациента.

Согласно этим обновлениям пациенты с ИМ с подъемом сегмента ST в дополнение к АСК также должны ежедневно получать 75 мг клопидогреля перорально, независимо от того, проводится ли им тромболитическая терапия с целью реперфузии или нет (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Кроме того, пациентам моложе 75 лет целесообразно назначение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг перорально (данных о целесообразности такой тактики у лиц в возрасте 75 лет и старше на сегодняшний день пока нет). ДАТ АСК и клопидогрелем у больных с ИМ с подъемом сегмента ST должна длиться не менее 14 дней, а оптимальной считается длительная (например, на протяжении года) комбинированная терапия этими двумя антиагрегантами. Данных о максимальной продолжительности ДАТ в этой клинической ситуации на сегодняшний день пока нет.

При необходимости проведения операции аортокоронарного шунтирования клопидогрель должен быть отменен за 5 сут до вмешательства (желательно за 7 сут), за исключением случаев, когда срочность реваскуляризации превышает риск геморрагических осложнений.

Обновленное руководство Европейского общества кардиологов по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST ожидается в 2009 г. По всей видимости, оно включит такие же новые рекомендации по поводу антитромбоцитарной терапии, как руководство АСС/АНА.

Важным для понимания значимости ДАТ в лечении сердечно-сосудистых заболеваний стало крупное исследование CHARISMA . В этом исследовании, в отличие от вышеперечисленных, изучали популяцию пациентов с широким спектром сердечно-сосудистых рисков. Участники были распределены на две основные группы: в одну из них включали лиц с уже имеющейся кардиоваскулярной патологией (документированные ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная патология и/или облитерирующий атеросклероз нижних конечностей), в другую - лиц без известных сердечно-сосудистых заболеваний, но с множественными факторами риска атеротромбоза. Первую группу, соответственно, назвали симптомной, или группой вторичной профилактики атеротромботических событий; вторую - бессимптомной, или группой первичной профилактики. Средняя длительность наблюдения в этом исследовании также была выше, чем в CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2: продолжительность наблюдения в CHARISMA составила 28 мес.

По результатам исследования, частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) составила 7,3 % в группе монотерапии АСК и 6,8 % в группе ДАТ (уменьшение относительного риска - 7,1 %; Р=0,22). При этом зарегистрированы значительные различия в эффективности между симптомной и бессимптомной подгруппами. В симптомной подгруппе больных ДАТ имела явные преимущества: частота первичной конечной точки составила 6,9 % на фоне приема ДАТ и 7,9 % в группе монотерапии АСК (относительное уменьшение риска - 12,5 %; Р=0,046). Частота достижения вторичной конечной точки (госпитализация по поводу ишемических событий) также была ниже в группе ДАТ (соответственно 16,7 и 17,9 %; Р=0,04). Риск развития тяжелых геморрагических осложнений на фоне приема ДАТ при этом несколько возрос по сравнению с приемом АСК (соответственно 1,7 и 1,3 %, Р=0,09), однако в подгруппе симптомных пациентов этот показатель не имел статистически значимых отличий на фоне приема ДАТ и монотерапии АСК.

Таким образом, исследование CHARISMA показало, что у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных сердечно-сосудистых заболеваний, то есть в качестве средства первичной профилактики, ДАТ нецелесообразна в связи с отсутствием значимых отличий в эффективности и одновременным возрастанием риска геморрагических осложнений. Однако у больных с установленной (клинически манифестной) сердечно-сосудистой патологией было доказано превосходство ДАТ над монотерапией АСК при отсутствии статистически значимых отличий в частоте развития тяжелых кровотечений.

Согласно недавно обновленным рекомендациям ACC/AHA/SCAI по ЧKB (2007) пациенты, которым необходимо проведение ЧKB, должны предварительно получить нагрузочную дозу клопидогреля - для большинства больных - 600 мг, а для тех пациентов, у которых ЧKB проводят в пределах 12-24 ч после полученной тромболитической терапии, может быть целесообразной нагрузочная доза 300 мг. После процедуры ЧKB при отсутствии противопоказаний (резистентности к АСК, непереносимости АСК и/или клопидогреля, повышенного риска геморрагических осложнений) таким больным рекомендована ДАТ: АСК (162-325 мг/сут) и клопидогрель (75 мг/сут) ежедневно на протяжении как минимум 1 мес после ЧКВ с использованием металлического стента; не менее 3 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего сиролимус; не менее 6 мес - после ЧКВ с использованием стента, выделяющего паклитаксел, а в идеале, по крайней мере, не меньше 12 мес, после ЧКВ. По истечении данного срока АСК нужно принимать постоянно в дозе 75-162 мг (I, B).

Исследования относительно максимальной длительности такой комбинированной терапии продолжаются, однако есть основания полагать, что ДАТ после установки стента можно использовать достаточно долго, особенно у лиц с низким риском геморрагических осложнений. Это обусловлено необходимостью предупредить поздние тромбозы стентов, которые представляют собой серьезную угрозу для лиц, перенесших ЧКВ, даже через несколько месяцев после стентирования.

Учитывая важность курса ДАТ в течение года, рекомендуется, чтобы в течение этого времени селективная хирургия была отложена. В случае неизбежности оперативного вмешательства необходимо принять меры по профилактике возможных осложнений.

Одним из препаратов при проведении ДАТ может быть препарат, в состав которого входит 75 мг клопидогреля и 75 или 150 мг АСК (клопикс форте, Сipla, Индия).

Проведено несколько исследований о влиянии различных нагрузочных доз клопидогреля до и во время ЧКВ. В настоящее время проводят исследования по оценке эффективности и безопасности клопидогреля в высоких дозах.

Специалисты пришли к соглашению, что нагрузочную дозу клопидогреля необходимо вводить перед ЧKB. Остается невыясненным точное время ее введения с целью достижения максимального эффекта.

По сравнению с нагрузочной дозой 300 мг доза 600 или 900 мг помогает достичь большей степени торможения тромбоцитов с меньшей вариабельностью у пациентов. Резистентность и нечувствительность встречаются реже, но есть предположения, что доза 900 мг, возможно, не настолько эффективна, как доза 600 мг.

При дозе 600 мг быстрее достигается максимальное торможение, чем при 300 мг. Результаты исследований свидетельствуют о сокращении частоты возникновения острого ИМ в течение 30 дней при приеме клопидогреля в дозе 600 мг за 2 ч до процедуры. Никакой дополнительной опасности пациентам при фибринолитической терапии доза клопидогреля 600 мг по сравнению с дозой 300 мг не представляла. Экспериментальные данные исследования CREDO предполагают, что при дозе 300 мг минимальное время перед ЧКВ составляет 6 ч, в течение которого должен быть введен препарат. При введении дозы 600 мг 2 ч может быть достаточно, хотя максимальное торможение тромбоцитов в течение 3-4 ч не сохраняется.

Продолжительная терапия клопидогрелем не достигает адекватного торможения для ЧKB. У пациентов на фоне продолжительного приема клопидогреля при введении его нагрузочной дозы происходит значительное возрастание торможения агрегации тромбоцитов. При фибринолитической терапии нагрузочную дозу клопидогреля больше 300 мг не изучали.

Подходы к терапии больных, перенесших повторные сосудистые события на фоне антитромбоцитарной терапии, остаются неясными. Необходим поиск альтернативных причин развития сосудистых событий и индивидуализированная коррекция факторов риска. Альтернативными терапевтическими стратегиями могут быть: модификация образа жизни, переход на прием другого препарата или комбинация с другим антитромбоцитарным препаратом, терапия оральными антикоагулянтами.

В продолжающемся в настоящее время исследовании ARCH сравнивают комбинацию клопидогреля и аспирина с оральными антикоагулянтами во вторичной профилактике у больных с атеросклеротическим поражением .

Терапия оральными антикоагулянтами после некардиоэмболического ишемического инсульта по эффективности не превосходит терапию АСК, однако приводит к большему количеству кровотечений.

Оральные антикоагулянты (MHO 2,0-3,0) снижают риск повторного инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией (как при постоянной, так и при пароксизмальной форме), а также при большинстве других состояний, сопровождающихся кардиальной эмболией. Антикоагулянтную терапию необходимо получать длительное время или, как минимум, в течение 3 мес после кардиоэмболического инсульта, возникшего на фоне острого ИМ. Существуют противоречивые мнения о том, когда необходимо начинать терапию антикоагулянтами. После транзиторной ишемической атаки или малого инсульта терапию нужно начинать немедленно, однако в случае тяжелого инсульта с признаками обширного инфаркта по данным методов нейровизуализации (например, при размере очага поражения более 1/3 бассейна средней мозговой артерии) антикоагулянтную терапию необходимо начинать через несколько недель (вопрос в каждом случае должен решаться индивидуально).

У пациентов с мерцательной аритмией и стабильной формой ишемической болезни сердца не следует комбинировать оральные антикоагулянты с АСК. Терапия антикоагулянтами может быть предпочтительной у пациентов с атеромой аорты, фузиформной аневризмой основной артерии.

Таким образом, у больных с высоким кардиоваскулярным риском (при клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваниях, а особенно при ОКС или при необходимости проведения ЧKB), ДАТ (АСК и клопидогрель) достоверно эффективнее, чем монотерапия АСК, в предупреждении сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульта) и смерти.

Представляется логичным также сравнить две похожие комбинации - АСК и клопидогреля; АСК и тиклопидина. Метаанализ нескольких исследований, посвященных сравнению этих двух комбинаций у пациентов, которым были установлены коронарные стенты, показал, что применение тиклопидина в сочетании с АСК является столь же эффективным в предупреждении сердечно-сосудистых событий, как комбинация АСК и клопидогреля, однако обусловливает большее количество побочных эффектов. Кроме того, следует учитывать, что тиклопидин, хотя и дешевле клопидогреля, отличается худшим профилем безопасности (в частности, вызывает гематологические осложнения - нейтропению), меньшим удобством применения (обычно назначают 2 раза в сутки), а также медленным началом действия, что делает его применение в экстренных ситуациях нецелесообразным. В этом отношении клопидогрель более предпочтителен как для ургентной помощи, так и для длительной терапии, особенно как составляющая комбинированного лечения.

В связи с этим на сегодняшний день ДАТ АСК и клопидогрелем составляет основу принципов ведения больных с ОКС и лиц, подвергающихся ЧKB. Однако у пациентов с низким риском (например, при стабильном течении ИБС) такая комбинация, в более отдаленные сроки, не является оправданной в связи с тем, что потенциальные преимущества перекрываются риском геморрагических осложнений.

Несмотря на небольшой промежуток времени, прошедший с момента признания клопидогреля частью стандартной эффективной сердечно-сосудистой терапии, сейчас на стадии разработки находится еще ряд более мощных антитромбоцитарных препаратов, которые возможно станут доступными уже в ближайшие несколько лет (соединение для внутривенного введения AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция, Великобритания), разработаны препараты, влияющие на тромбоксановый путь активации тромбоцитов (ридогрель, тербогрель, тикагрелор) .

На сегодняшний день завершены исследования MATCH (2004), CLARITY, COMMIT (2005). Если результаты MATCH (H.-C. Diener, J. Bogousslavsky и соавт., Lancet, 2004) показали, что добавление АСК к клопидогрелю по сравнению с монотерапией клопидогрелем у пациентов с перенесенным мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой не приводит к дополнительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений (смерти, ИМ, ишемического инсульта), то в исследованиях CLARITY , COMMIT было установлено достоверное преимущество комбинации АСК и клопидогреля по сравнению с монотерапией АСК на фоне стандартной терапии в предотвращении повторных ИМ, смерти, сохранении открытой венечной артерии у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST после проведения тромболизиса.

Таким образом, ДАТ АСК и клопидогрелем доказала свою эффективность и безопасность в предупреждении тромбозов стентов венечных сосудов, а также обеспечивает существенные клинические преимущества перед монотерапией АСК в случае ОКС, независимо от того, отмечают ли у больного подъем сегмента ST или нет, а также от того, проводят ли пациенту тромболитическую терапию или нет. Главный принцип ДАТ в таких клинических ситуациях состоит в как можно более раннем назначении обоих антитромбоцитарных агентов (или их фиксированной комбинации) с использованием нагрузочных доз клопидогреля или обоих препаратов, если это показано. Поддерживающая терапия ДАТ (АСК и клопидогрель) должна быть постоянной и длиться достаточное количество времени. Оптимальная продолжительность лечения ДАТ определяется конкретной клинической ситуацией. Эти принципы ДАТ сформулированы на основе убедительных доказательных данных, основанных на результатах масштабных клинических исследований, и включены во все авторитетные международные руководства последних лет.

В заключение необходимо отметить, что при выборе препарата основным критерием должна быть не цена, а его эффективность и безопасность.

антитромбоцитарный клопидогель тромбоз коронарный

Литература

1. Antithrombotic Trialist"s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelat therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Brit. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-76.

2. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // New Engl. J. Med. 2006. № 20. Vol. 354 (16). P. 1706-1717.

3. COMMIT Collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1621.

4. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. № 5. Vol. 366 (9497). P. 1607-1621.

5. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Role of clopidogrel in managing atherothrombotic cardiovascular disease // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146 (6). P. 434-441.

6. Expert Consensus Document on the Use of antiplatelet Agents. The Task Forse on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2004. Vol. 24. P. 166-181.

7. King III S.B., Smith Jr.S.C., Hirshfeld Jr.J.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for percutaneous Coronary Intervention. A Report of The American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. Vol. 117. P. 261-295.

8. Langleben D. et al. Effects of the thromboxane synthetase inhibitor and receptor antagonist terbogrel in patients with primary pulmonary hypertension // Amer. Heart J. 2002. Vol. 143, E4.

9. Randomized factorial trial of high-dose intravenous streptokinase, of oral aspirin and of intravenous heparin in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1987. № 8. P. 634-642.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352 (12). P. 1179-1189.

11. Schiffer B., Schiffer E., Hilfiker-Kbeiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin-6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implication for inflammation and plaque instability // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 1372-1378.

12. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al.; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial // JAMA. 2002. № 20. Vol. 288 (19). P. 2411-2420.

13. The RAPT Trial Investigators. Randomized trial of ridogrel, a combined thromboxane A2 synthase inhibitor and thromboxane A2 prostaglandin endoperoxide receptor antagonist, versus aspirin as adjunct to thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. The Ridogrel Versus Aspirin Patency Trial (RAPT) // Circulation. 1994. Vol. 89. P. 588-595.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Оклюзионные поражения сосудов. Состояние мезентереального кровотока. Симтомы, характерные для стадии ишемии, перитонита, инфаркта кишечника. План обследования перед проведением антитромботической терапии. Профилактика тромбозов у хирургических больных.

презентация , добавлен 13.12.2013


презентация , добавлен 12.12.2011


Продолжительность жизни населения и летальность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и странах мира. Дефиниция и критерии инфаркта миокарда. Рекомендации NACBLM по использованию биохимических маркеров для диагностики сердечных заболеваний.

презентация , добавлен 06.02.2011


Ведение пациентов, перенесших острые коронарные события. Двойная антиагрегантная терапия с использованием ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридиновых препаратов. Генетика метаболизма и биоактивация клопидогрела для оказания антитромбоцитарного эффекта.

презентация , добавлен 19.05.2016


Причины возникновения ишемической болезни сердца: атеросклеротическое сужение просвета венечных артерий; тромбоэмболия венечных артерий; спазм венечных артерий; тахикардия; гипертрофия миокарда; артериальная гипертензия. Клиническая картина заболевания.

курсовая работа , добавлен 05.03.2015


Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства. Семейные (аутосомно-доминантные) фокальные эпилепсии. Классификация антиэпилептических препаратов. Терапия когнитивных нарушений. Эффективность Кеппры в терапии генерализованных эпилепсий.

презентация , добавлен 04.12.2012


История развития биологической терапии. Основные показания к электро-судорожной терапии. Избирательное хирургическое удаление или разрушение элементов проводящих нервных путей в целях воздействия на психику больного. Классификация психотропных препаратов.

презентация , добавлен 23.10.2013


Оценка антитромбоцитарной терапии у больных с инфарктом миокарда, прошедших экстренное чрескожное вмешательство. Расчет риска кровотечения у данных пациентов. Фармако-экономический анализ в зависимости от применения антитромботических препаратов.

дипломная работа , добавлен 01.08.2015


Эффективность лечения ВИЧ-инфекции. Показания к антиретровирусной терапии. Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и при острой ВИЧ-инфекции. Оппортунистические заболевания в эру высокоактивной антиретровирусной терапии.

реферат , добавлен 21.03.2016


Атеросклероз венечных артерий и аорты. Нестабильная стенокардия без подъема сегмента ST. Медикаментозная терапия и план лечения пациента. История жизни больного и настоящего заболевания. Исследование сосудов. Нервно-психическая сфера и органы чувств.

Длительная антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия давно доказала свои преимущества в профилактике тромботических и тромбоэмболических осложнений. Тысячи сердечно-сосудистых больных во всем мире месяцами или даже годами принимают антитромбоцитарные препараты или пероральные антикоагулянты – в зависимости от того, какая стратегия предпочтительна в конкретной клинической ситуации.

Однако врач нередко должен решать сложную задачу – как быть, если пациенту в равной мере показаны и антитромбоцитарные средства, и пероральный антикоагулянт? Можно ли добавить в схему лечения варфарин, если пациент уже принимает аспирин, клопидогрель или их комбинацию? Обеспечит ли такая всесторонняя антитромботическая терапия дополнительную защиту или будет неоправданной, или даже опасной в связи с увеличением риска кровотечений?

Лица с сочетанной кардиоваскулярной патологией встречаются чаще, чем с каким-либо отдельным заболеванием. При этом у больного могут быть строгие показания как к длительному приему антикоагулянтов, так и к продолжительной, если не постоянной, антитромбоцитарной терапии (причем нередко в виде комбинации двух разных препаратов). Иногда такие сложные клинические ситуации оговариваются в текущих практических руководствах, но чаще приходится принимать решение самостоятельно, взвешивая преимущества и риски такой достаточно агрессивной антиагрегантной комбинации для данного больного. Существующая доказательная база в этом отношении изобилует противоречиями и "слепыми пятнами": многие исследования указывают на значительное возрастание риска геморрагических осложнений при незначительном увеличении эффективности или отсутствии преимуществ такой комбинации, однако имеются и более оптимистичные данные.

Актуальность комбинированной антиагрегантной терапии (антитромбоцитарный препарат + антикоагулянт)

Практика совместного применения антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов достаточно распространена, будучи востребованной самыми различными категориями больных. Причем с каждым годом потребность в такой агрессивной антиагрегантной стратегии ведения кардиологических больных возрастает. По данным S.G. Johnson et al. (2007) , примерно 4 из 10 американских пациентов, принимающих варфарин, получают также антитромбоцитарные препараты (в большинстве случаев это ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрель, дипиридамол либо комбинация АСК с клопидогрелем или дипиридамолом). Особенно часто комбинирование антитромбоцитарной терапии и варфарина встречается у больных, имеющих сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также у перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Крупнейший метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, объединивший результаты 145 клинических исследований, показал, что применение антитромбоцитарной терапии у пациентов высокого риска уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Особенно значительные преимущества антитромбоцитарной терапии отмечаются у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), а также у тех, кому было проведено вмешательство на коронарных артериях, прежде всего с установкой стента.

Кроме того, на сегодняшний день доказано, что для многих категорий сердечно-сосудистых больных высокого риска длительная антитромбоцитарная терапия предпочтительна в виде комбинации двух препаратов с различными механизмами действия. К настоящему времени наиболее убедительна доказательная база у комбинации АСК и клопидогреля – целый ряд крупных рандомизированных исследований продемонстрировал, что применение такой комбинации более эффективно, чем монотерапия АСК, клопидогрелем или каким-либо другим антиагрегантом, уменьшает риск ишемических событий при сравнимой безопасности (CURE, CREDO, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, COMMIT/CCS-2). Особенно выраженными преимущества двойной антитромбоцитарной терапии оказались у больных с ОКС, а также у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установкой коронарных стентов, поэтому длительное применение комбинации АСК и клопидогреля сегодня является обязательным требованием для пациентов, перенесших ОКС (как с подъемом ST, так и без него), особенно в случае проведения ЧКВ.

Наряду с этим многие пациенты могут нуждаться также в непродолжительной или достаточно длительной терапии пероральными антикоагулянтами: это касается прежде всего больных мерцательной аритмией, лиц с клапанными пороками сердца, механическими протезами клапанов сердца, пристеночными тромбами левого желудочка, а также постинфарктных пациентов с высоким риском развития внутрисердечного тромба. Применение варфарина у таких больных достоверно и значительно снижает риск кардиоэмболического инсульта. Кроме того, антикоагулянты показаны в случае тромбоза глубоких вен нижних конечностей и других проявлений венозного тромбоэмболизма – на фоне приема варфарина у таких пациентов существенно уменьшается риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

Таким образом, для многих сердечно-сосудистых больных на более или менее длительный срок возникает необходимость сочетания антитромбоцитарной терапии с пероральными антикоагулянтами. Особенно актуальным вопрос такого комбинирования стал после недавних обновлений практических руководств, посвященных лечению ОКС. Согласно этим руководствам были доказаны весомые преимущества длительной антитромбоцитарной терапии после операции коронарного стентирования, и рекомендуемая продолжительность приема комбинации антитромбоцитарных препаратов (АСК и клопидогреля) выросла до года у большинства больных с установленными стентами венечных сосудов. При необходимости назначения варфарина на фоне такой двойной антитромбоцитарной терапии возникает немало сомнений и вопросов.

Согласно последнему обновлению руководства Европейского общества кардиологов (2008) в случае высокого риска тромбоэмболических событий пациенты, перенесшие инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, могут получать пероральные антикоагулянты в комбинации с низкими дозами АСК (IIa, B), клопидогрелем (IIb, C) или двойной антитромбоцитарной терапией (АСК + клопидогрель) (IIb, C) . Комбинация варфарина и АСК показана при высоком риске тромбоэмболий; комбинация варфарина и двойной антитромбоцитарной терапии – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов; комбинация варфарина и клопидогреля – после перенесенного стентирования, если при этом есть показания для приема пероральных антикоагулянтов, а также отмечается высокий риск кровотечений. Однако каковы основные преимущества и риски такого лечения?

Проблема геморрагических осложнений антиагрегантной терапии – одна из самых серьезных ятрогенных проблем современной медицины. В последние годы появляется все больше сообщений о том, что геморрагии, обусловленные приемом антиагрегантов, являются одними из наиболее частых побочных эффектов лекарственной терапии. Многие из таких геморрагических осложнений очень серьезны, ведут к острым нарушениям мозгового кровообращения, опасным желудочно-кишечным кровотечениям, фатальным исходам. Поэтому закономерно, что возрастающая агрессивность антиагрегантной терапии, особенно в ситуации комбинирования нескольких разных антитромботических средств, становится камнем преткновения.

Тем не менее есть основания полагать, что после тщательного отбора пациентов для комбинированной антиагрегантной терапии использование комбинаций с максимальными преимуществами по совокупному показателю эффективность–безопасность и при условии строгого контроля состояния гемостаза польза такого лечения будет существенно выше возможных рисков.

Доказательная база

АСК + варфарин

Одной из первых крупных работ, посвященных изучению комбинации АСК и варфарина, был метаанализ P. Loewen et al. (1998), который объединил данные 16 исследований, сравнивавших эту комбинацию с монотерапией варфарином. В этом метаанализе было показано, что длительный прием варфарина на фоне постоянной терапии АСК полностью оправдан у пациентов с механическими протезами клапанов сердца с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Кроме того, такая стратегия, по данным P. Loewen et al., также может использоваться для первичной профилактики тромбоэмболизма у лиц с высоким риском развития ИБС, хотя в этом случае ожидаемые преимущества невелики. Однако авторы не смогли подтвердить целесообразности использования комбинации АСК и варфарина у больных, страдающих ИБС, мерцательной аритмией, перенесших ишемический инсульт или операцию аортокоронарного шунтирования, – в этих ситуациях возрастающий риск геморрагических осложнений не мог компенсироваться преимуществами такой комбинации в отношении профилактики тромбоэмболий.

Ряд последующих исследований также продемонстрировал, что комбинирование длительной антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии может существенно увеличивать риск развития геморрагических осложнений.

В метаанализе R.J. Larson, E.S. Fisher (2004) , включившем 9 крупных исследований, в которых сравнивалась терапия варфарином и комбинацией варфарина и АСК, были показаны отчетливые преимущества комбинирования двух антиагрегантов по сравнению с монотерапией варфарином (дополнительное уменьшение риска тромбоэмболических событий и общей смертности) у пациентов с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий больных, включенных в этот метаанализ (перенесших инфаркт миокарда или страдающих мерцательной аритмией), таких преимуществ подтвердить не удалось – полученные данные были противоречивыми, а различия между группами часто не могли достичь статистически значимых величин.

По данным фармакоэкономического анализа S.G. Johnson et al. (2008), риски, связанные с добавлением варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогреля и/или дипиридамола), перевешивали пользу . Однако это исследование было ретроспективным, непродолжительным (6 месяцев), и в нем изучалась вся популяция пациентов, получающих комбинацию антиагрегантов, независимо от исходной патологии и других факторов, которые могли повлиять на соотношение польза/риск.

В рандомизированном мультицентровом исследовании WARIS II (M. Hurlen et al., 2002), в котором участвовали 3630 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, комбинация АСК с варфарином по сравнению с монотерапией АСК обусловила снижение частоты основных кардиоваскулярных событий (повторный нефатальный инфаркт, тромбоэмболический инсульт, смерть) – 15 vs 20% (p=0,001). Однако при этом в группе комбинированного лечения увеличивался и риск геморрагических осложнений (0,62 vs 0,17% для серьезных нефатальных геморрагий, p<0,001).

В том же 2002 году завершились еще два исследования, сравнивавших разные стратегии антиагрегантной терапии у пациентов, перенесших ОКС, – ASPECT-2 (R.F. van Es et al., 2002) и APRICOT-2 (M.A. Brouwer et al., 2002). В обоих исследованиях было показано, что использование комбинации АСК с пероральным антикоагулянтом после ОКС значительно уменьшает риск основных ишемических событий и смерти по сравнению с монотерапией АСК. При этом риск геморрагических осложнений возрастал ненамного и преимущественно за счет небольших, неопасных геморрагий. В исследовании APRICOT-2 преимущества комбинации выражались в уменьшении риска реокклюзии (15 vs 28% для TIMI ≤2, p<0,02; 9 vs 20% для TIMI 0-1, p<0,02), потребности в реваскуляризации (31 vs 13%, p<0,01), повторного инфаркта (8 vs 2%, p<0,05) и повышении выживаемости больных (86 vs 66%, p<0,01) на протяжении 3 мес после ОКС. В ASPECT-2 комбинация АСК и варфарина у пациентов, перенесших ОКС, привела к снижению частоты регистрации комбинированной конечной точки (инфаркт, инсульт или смерть) по сравнению с монотерапией АСК (5 vs 9%, p=0,03), хотя по сравнению с монотерапией варфарином достоверных различий не было.

Интересны результаты метаанализа F. Dentali et al. (2007), который объединил результаты десяти рандомизированных клинических исследований, сравнивающих комбинацию АСК и варфарина с монотерапией варфарином. По его результатам риск тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших комбинацию препаратов, был ниже по сравнению с группой монотерапии варфарином, однако эти преимущества были ограничены подгруппой больных с механическими протезами клапанов сердца. Для других категорий пациентов (с мерцательной аритмией или ИБС) не было отмечено отличий по риску тромбоэмболических осложнений и смертности. При этом риск серьезных геморрагических осложнений в группе комбинированной терапии был выше, чем на фоне приема одного варфарина. Преимущества применения комбинации АСК и варфарина перед монотерапией варфарином у больных, перенесших протезирование сердечных клапанов, были ранее показаны в еще одном метаанализе – J.C. Cappelleri et al. (1995). По данным этих авторов, комбинация способствовала снижению риска тромбоэмболических осложнений на 67% и общей смертности – на 40%, хотя и было отмечено также повышение риска геморрагических событий.

Учитывая данные этих и других исследований и метаанализов, были сделаны выводы о том, что комбинирование АСК и варфарина предпочтительно у пациентов с механическими протезами клапанов сердца.

В крупном метаанализе F. Andreotti et al. (2006), включившем результаты 5-летнего наблюдения за более чем 10 тыс. больных, перенесших ОКС, комбинация АСК и перорального антикоагулянта (МНО 2-3) способствовала предупреждению 3 серьезных кардиоваскулярных событий на 100 пациентов, но при этом обусловливала 1 серьезное геморрагическое осложнение на 100 пациентов (по сравнению с монотерапией АСК). В связи с этим эксперты Европейского общества кардиологов сделали вывод о том, что комбинация АСК и перорального антикоагулянта может быть целесообразной стратегией у лиц, перенесших инфаркт с подъемом ST, в случае высокого риска тромбоэмболических событий .

АСК + клопидогрель + варфарин

К сожалению, на сегодняшний день имеется мало доказательных данных, сравнивающих преимущества и риски тройной антиагрегантной терапии с другими стратегиями (монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, двойной антитромбоцитарной терапией, комбинацией одного антитромбоцитарного препарата и варфарина и т.д.). По данным A.J. Hermosillo и S.A. Spinler (2008) , выполнивших систематический обзор имеющейся доказательной базы по этому вопросу (с 1966 г. по март 2008 г.), в базе данных Medline опубликовано всего 12 таких исследований, причем только одно из них – рандомизированное (и при этом открытое). В 4 из этих 12 исследований были показаны преимущества тройной антиагрегантной терапии без клинически значимого возрастания риска геморрагических осложнений, однако остальные 8 исследований демонстрировали увеличение риска геморрагий в 3-6 раз. В 6 из этих 12 исследований влияние лечения на ишемические события вовсе не анализировалось (изучалась только безопасность).

Например, в крупном ретроспективном когортном исследовании Y. Konstantino et al. (2006) применение тройной антиагрегантной терапии (АСК + тиенопиридин + варфарин) у больных ОКС высокого риска не привело к увеличению смертности (ни к 30-м суткам после ОКС, ни через полгода) по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией (аспирин + тиенопиридин), несмотря на 4-кратное увеличение риска геморрагических осложнений в группе тройной комбинации. Кроме того, в группе двойной терапии отмечалась тенденция к увеличению потребности больных в реваскуляризации в первые 30 суток после ОКС. По результатам исследования авторы сделали вывод о том, что тройная антиагрегантная терапия, если показаны и антитромбоцитарные препараты, и антикоагулянт, может быть оправданной у пациентов высокого риска, учитывая отсутствие различий в уровне смертности.

Аналогичные выводы позволили сделать результаты исследования A. Porter et al. (2006) для пациентов, которым проводится ЧКВ. К сожалению, в этом исследовании не было группы контроля, однако имеющиеся данные дали возможность судить о том, что преимущества тройной антиагрегантной терапии у таких больных не сопровождаются существенным повышением риска геморрагических осложнений.

В исследовании M.C. Nguyen et al. (2007) добавление варфарина к антитромбоцитарным препаратам (АСК, клопидогрелю или их комбинации) у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, не привело к заметному возрастанию геморрагических осложнений на протяжении 6 месяцев наблюдения, а у лиц с мерцательной аритмией тройная антиагрегантная терапия обусловила дополнительные преимущества в отношении профилактики инсульта. Та же группа авторов в исследовании, основанном на post hoc анализе данных исследования EXTRACT-TIMI 25, в том же году показала, что тройная антиагрегантная терапия может быть достаточно безопасной у больных, перенесших ОКС с подъемом сегмента ST, в том числе и после ЧКВ.

Наконец, в недавнем исследовании J. Ruiz-Nodar et al. (2008) было продемонстрировано, что тройная антиагрегантная терапия предпочтительна у пациентов с мерцательной аритмией, которым требуется проведение ЧКВ, при условии исходно низкого риска геморрагических осложнений. Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + клопидогрель) у таких больных достоверно уменьшает как частоту комбинированной конечной точки (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляризации), так и общую смертность, при этом риск серьезных геморрагических осложнений при такой тройной комбинации существенно не возрастал. На сегодняшний день это самое крупное исследование, изучавшее влияние тройной антиагрегантной терапии как на тромбоэмболические события, так и на геморрагические осложнения.

Однако в большинстве исследований добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии (АСК + тиенопиридин) было ассоциировано со значительным повышением риска геморрагических осложнений – в 3-6 раз. Преимущества такой агрессивной антиагрегантной комбинации перед двойной антитромбоцитарной терапией по данным разных исследований противоречивы – они либо отсутствуют, либо не столь значительны, чтобы можно было пренебречь возрастающим риском геморрагий.

Так, в популяционном исследовании K. Buresly et al. (2005) были проанализированы данные более чем 20 тыс. пожилых больных, перенесших инфаркт миокарда . При этом авторы сравнили риск развития геморрагических осложнений у тех из них, кто принимал АСК, варфарин, АСК + тиенопиридин, АСК + варфарин или АСК + тиенопиридин + варфарин. Оказалось, что риск геморрагий на фоне приема комбинированной терапии несколько возрастал, однако в целом оставался невысоким. Если в группе монотерапии АСК риск геморрагических осложнений, потребовавших госпитализации, составлял 0,03 случая на пациенто-год, то в группе комбинации АСК и тиенопиридина он достигал 0,07, в группе комбинации АСК и варфарина – 0,08, в группе тройной антиагрегантной терапии – 0,09 (1 из 141 пациента).

В исследовании Z. Khurram et al. (2006) добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии АСК и клопидогрелем в 5 раз увеличивало риск геморрагических осложнений у пациентов, перенесших ЧКВ. В еще одном небольшом исследовании D. DeEugenio et al. (2007) у той же категории больных было подтверждено, что добавление варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии является независимым фактором риска развития серьезных геморрагических осложнений, в связи с чем авторы высказали мнение о том, что стратегия тройной антиагрегантной терапии у больных с невысоким риском тромбоэмболических событий, скорее всего, не является целесообразной. В исследовании P.P. Karjalainen et al. (2007) были проанализированы различия между разными стратегиями длительной антиагрегантной терапии пациентов, перенесших ЧКВ, – монотерапией АСК, клопидогрелем или варфарином, комбинациями АСК + клопидогрель, АСК + варфарин, клопидогрель + варфарин, АСК + клопидогрель + варфарин. Оказалось, что добавление варфарина не влияет на первичную конечную точку (смерть + инфаркт + потребность в реваскуляризации + тромбоз стента к моменту выписки из стационара), однако связано с увеличением риска тромбоэмболических событий через год приема комбинации по сравнению с режимами лечения без варфарина. При этом риск серьезных геморрагических осложнений на фоне использования варфаринсодержащих комбинаций возрастал в 3 раза. Авторы сделали вывод о том, что долгосрочный прогноз у большинства пациентов, принимающих после ЧКВ варфаринсодержащие антиагрегантные комбинации, неблагоприятен, причем независимо от характера комбинации.

Единственным рандомизированным проспективным исследованием со сравнением двойной и тройной антиагрегантной стратегий было WAVE (S. Anand et al., 2007). Для больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших ОКС либо ЧКВ, авторы также не обнаружили преимуществ от добавления варфарина к двойной антитромбоцитарной терапии по влиянию на основные тромбоэмболические события (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть, тяжелая ишемия периферических или коронарных артерий с необходимостью немедленного вмешательства). Наряду с этим тройная антиагрегантная терапия обусловливала значительное повышение риска геморрагических осложнений по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией.

Таким образом, доказательных данных о возможностях применения тройной антиагрегантной терапии на сегодняшний день крайне мало, получены они в разнородных исследованиях, в каждом из которых имелся ряд ограничений, и потому весьма противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о целесообразности комбинирования двойной антитромбоцитарной терапии и варфарина. На основании этих данных пока невозможно определить наиболее приемлемые показания для такого агрессивного антиагрегантного лечения, однако есть основания полагать, что, вероятно, после проведения соответствующих рандомизированных исследований оно может быть признано достаточно эффективным и безопасным для пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, например для лиц с мерцательной аритмией и ОКС, особенно тем, кому показано ЧКВ. Однако похоже, что для большинства больных с ОКС наиболее рациональным остается использование двойной антитромбоцитарной терапии – наряду с увеличением эффективности в профилактике ишемических событий такая стратегия у больных высокого риска не отражается существенно на частоте серьезных геморрагических осложнений, в отличие от варфаринсодержащих комбинаций.

В настоящее время имеются четкие практические рекомендации по применению двойной антитромбоцитарной терапии. Согласно последним обновлениям европейских и американских рекомендаций по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST и без него, комбинация АСК и клопидогреля является наиболее востребованной в практике ведения сердечно-сосудистых пациентов, будучи показанной как при консервативной терапии ОКС (с тромболизисом или без него), так и в случае проведения ЧКВ. В зависимости от клинической ситуации двойная антитромбоцитарная терапия может применяться от 2 недель (при высоком риске геморрагических осложнений) до 1 года; насчет более длительных сроков доказательная база пока не дает однозначных ответов. Использование такой комбинации не показано у больных, перенесших инсульт или ТИА, – в этой ситуации более предпочтительны монотерапия АСК или клопидогрелем либо комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения.

Более агрессивная антиагрегантная терапия (антитромбоцитарные препараты + пероральный антикоагулянт) может быть оправданной у пациентов высокого риска тромбозов и тромбоэмболических событий. В первую очередь это касается лиц, страдающих ИБС, подвергшихся протезированию клапанов сердца или стентированию коронарных артерий, а также перенесших инсульт или ТИА.

Согласно выводам экспертов, осторожное использование комбинированной антиагрегантной терапии (варфарин с АСК, клопидогрелем или их комбинацией) может быть рекомендовано в случае высокого риска тромбоэмболизма и наличием показаний как для антитромбоцитарных препаратов, так и для пероральных антикоагулянтов (например, при мерцательной аритмии и/или при наличии тромба в полостях левых отделов сердца у лиц, перенесших ОКС или ЧКВ; у больных с механическими протезами сердечных клапанов, особенно при повышенном риске тромбоэмболизма, etc). Но при этом обязательно указывается, что такая терапия ассоциирована с повышенным риском геморрагических осложнений. Врач должен тщательно взвесить пользу и риски такого лечения, прежде чем принять решение. У таких пациентов следует четко удерживать международное нормализованное отношение на уровне 2,0-2,5 (преимущественно), 2,0-3,0 или 2,5-3,5 в зависимости от клинической ситуации, а дозы используемых препаратов должны быть минимальными. Похожие рекомендации даются в руководствах ACC/AHA по ведению больных с ОКС с подъемом сегмента ST (2007) и без подъема сегмента ST (2007), руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2007), руководстве ESC по ведению больных с ОКС без подъема ST (2007) и других рекомендательных документах международного значения. Особые предосторожности при этом должны соблюдаться в отношении пожилых больных и лиц с факторами риска геморрагических осложнений.

В частности, в руководстве Европейского общества кардиологов по ведению больных ИМ с подъемом сегмента ST (2008) отмечается, что в связи с отсутствием доказательных данных, полученных в проспективных рандомизированных исследованиях, на сегодняшний день нельзя дать четких рекомендаций о показаниях к применению тройной антиагрегантной терапии, но считают, что ее целесообразность следует рассмотреть у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий по поводу ИМ с подъемом сегмента ST и одновременно имеющих показания к пероральной антикоагуляции (например, мерцательная аритмия) . При высоком риске геморрагических осложнений у таких пациентов предпочтительнее использовать только пероральный антикоагулянт с коротким курсом антитромбоцитарной терапии одним клопидогрелем .

Кроме того, многие специалисты отмечают, что уровень геморрагических осложнений на фоне приема варфарина (в комбинации с антитромбоцитарными препаратами или без них) во многом зависит от эффективности работы системы надзора за больными, длительно принимающими этот антикоагулянт, и минимален при налаженной службе антикоагулянтных клиник с тщательным мониторингом состояния гемостаза. Поэтому будущие исследования, посвященные этому вопросу, должны учитывать также интенсивность такого мониторинга и жесткость контроля гемостаза у больных, принимающих варфарин в дополнение к антитромбоцитарным препаратам.

Литература:

1. Hermosillo A.J., Spinler S.A. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? Ann Pharmacother 2008; 42 (6): 790-805.

2. Johnson S.G. Known knowns and known unknowns: Risks associated with combination antithrombotic therapy. Thromb Res 2008; 29.

3. Johnson S.G., Witt D.M., Eddy T.R., Delate T. Warfarin and antiplatelet combination use among commercially insured patients enrolled in an anticoagulation management service. Chest 2007; 131 (5): 1500-7.

4. Johnson S.G., Rogers K., Delate T., Witt D.M. Outcomes Associated With Combined Antiplatelet and Anticoagulant Therapy. Chest 2008; 133 (4): 948-954.

5. Buresly K., Eisenberg M.J., Zhang X., Pilote L. Bleeding complications associated with combinations of aspirin, thienopyridine derivatives, and warfarin in elderly patients following acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2005; 11; 165 (7): 784-9.

6. Jennings L.K., Saucedo J.F. Antiplatelet and anticoagulant agents: key differences in mechanisms of action, clinical application, and therapeutic benefit in patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol 2008; 23 (4): 302-8.

7. Arjomand H., Cohen M., Ezekowitz M.D. Combination antithrombotic therapy with antiplatelet agents and anticoagulants for patients with atherosclerotic heart disease. J Invasive Cardiol 2004; 16 (5): 271-8.

8. Larson R.J., Fisher E.S. Should Aspirin be Continued in Patients Started on Warfarin? A Systematic Review and Meta-analysis. J Gen Intern Med 2004; 19 (8): 879-886.

9. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29: 2909-2945.

Научно-практический медицинский журнал.

На проходившем 26-30 августа 2017г. в Барселоне (Испания) ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) впервые было представлено специальное обновление позиции ESC по двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) при ишемической болезни сердца. Этот документ был разработан совместно с Европейской ассоциацией кардиоторакальных хирургов (EACTS) и опубликован онлайн одновременно в журнале European Heart Journal и на веб-сайте ESC. ДААТ - это широко обсуждаемая тема, по которой имеется огромное количество отчасти противоречивой информации. Это привело к значительным разногласиям среди практикующих врачей, особенно в отношении оптимальной продолжительности ДААТ после стентирования коронарных артерий. При этом ДААТ относится к наиболее интенсивно изучаемым темам в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Идет изучение возможностей совершенствование стратегий ингибирования P2Y1,2 рецепторов и оптимальной длительности лечения.

Данный документ посвящен применению ДААТ у пациентов с ИБС, при этом в него входят главы, в которых рассказывается о ДААТ после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), ДААТ в контексте кардиохирургии, ДААТ у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС), которых ведут консервативно, ДААТ у пациентов с показаниями к оральным антикоагулянтам, плановым экстракардиальным вмешательствам у пациентов на ДААТ, а также ДААТ в особых популяциях пациентов, например, у женщин, пациентов с сахарным диабетом, и пациентов с кровотечениями на фоне лечения.

ДААТ снижает риски тромбоза стента на любых сроках после имплантации – от острого до очень позднего, также после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или ЧКВ она снижает частоту спонтанного ИМ. Риск кровотечений у пациентов, которые получают ДААТ, пропорционален ее продолжительности. Преимущества длительной ДААТ, особенно в отношении смертности, зависят от предшествующего анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний (например, наличие в анамнезе ранее перенесенных ОКС/ИМ или стабильное течение ИБС). В новом документе ESC рекомендуется использовать прогностические модели для оценки риска кровотечений на фоне ДААТ, а также придерживаться индивидуализированного подхода, основанного на риске ишемических и геморрагических событий в каждом конкретном случае.

Наиболее спорным вопросом на сегодняшний момент является необходимость продленного использования ДААТ (больше 12 месяцев) у пациентов с ОКС, которым было выполнено ЧКВ. По мнению авторов документа, это очень непростое решение, над которым следует не один раз подумать, чтобы добиться максимальной пользы и свести риски к минимуму. В этой ситуации совершенно необходимо осознавать, что ДААТ представляет собой схему лечения пациента, а не стента, и возможно, что медицинское сообщество еще не до конца адаптировалось к этой парадигме. Рабочая группа ESC считает, что длительность ДААТ после ОКС по умолчанию должна составлять 12 месяцев независимо от выбранной стратегии реваскуляризации (то есть, только медикаментозная терапия, ЧКВ или аорто-коронарное шунтирование). У пациентов с высоким риском кровотечений этот срок должен быть сокращен до шести месяцев. Продление лечения больше 12 месяцев может быть рассмотрено у тех пациентов с ОКС, которые хорошо переносили ДААТ и не имели геморрагических осложнений.

В документе подчеркивается, что наличие показаний к краткосрочной ДААТ не должно больше рассматриваться как обоснование для использования простых металлических стентов вместо стентов с лекарственным покрытием последних поколений. Длительность ДААТ должна определяться соотношением риска ишемических событий и кровотечений у конкретного пациента, а не типом стента.

Независимо от типа использованного металлического стента длительность ДААТ у пациентов со стабильной ИБС должна составлять от одного до шести месяцев в зависимости от риска кровотечений. Более долгая продолжительность ДААТ может рассматриваться в тех случаях, когда ишемический риск отчетливо превышает риск геморрагических осложнений.

В настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать ДААТ пациентам со стабильной ИБС, у которых производится реваскуляризация методом аорто-коронарного шунтирования.

Присоединение ДААТ к оральным антикоагулянтам приводит к увеличению 2-3-кратному увеличению риска геморрагических осложнений. Поэтому у таких пациентов необходимо еще раз обдумать необходимость антикоагуляции и продолжать лечение только при наличии убедительных показаний, например, фибрилляции предсердий, механических протезов клапанов сердца или недавно перенесенного тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. В зависимости от соотношения риска ишемических и геморрагических осложнений, тройную терапию (ДААТ + оральный антикоагулянт) вообще не следует назначать после выписки пациента из стационара, или ее длительность не должна превышать шесть месяцев.

Что касается выбора конкретного ингибитора P2Y1,2-рецепторов, клопидогрел должен использоваться по умолчанию при проведении ЧКВ пациентам со стабильной ИБС, лицам с показаниями к приему оральных антикоагулянтов, а также пациентам с ОКС, у которых имеются противопоказания к использованию тикагрелора или прасугрела. Напротив, у пациентов с ОКС при отсутствии противопоказаний по умолчанию должны использоваться тикагрелор или прасугрел. Решение о том, когда должен начинаться прием ингибитора P2Y1,2, зависит как от конкретного препарата, так и от клинической ситуации (стабильная ИБС или ОКС).

Тип и продолжительность ДААТ не должны различаться у мужчин и женщин, а также у пациентов с сахарны диабетом и без него.