Химиотерапия злокачественных опухолей женских половых органов. Схемы химиотерапии Таксол в комбинированной химиотерапии нмрл

д.м.н., проф. Возный Э.К.

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее часто встречаемый у женщин онкологический диагноз. За последние годы, несмотря на рост заболеваемости, отмечено уменьшение смертности от опухолей этой локализации, что объясняется, с одной стороны — выявлением все большего числа пациенток на ранних стадиях новообразования, а с другой — применением системной лекарственной терапии. История развития и прогресс лекарственной терапии онкологических заболеваний во многом — эволюция лекарственной терапии РМЖ.

Лекарственная терапия при РМЖ

Использование лекарственной терапии основывается на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом, за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, которые не могут быть сегодня визуализированы по техническим причинам. Именно эти субклинические метастазы являются основой потенциального прогрессирования.

Как показывает многолетний опыт, применение на ранних стадиях системной эндокринной терапии и химиотерапии увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных РМЖ.

Больные РМЖ могут быть разделены на 2 группы:

1) пациентки с местно-распространенным операбельным раком;

2) больные с отдаленными метастазами (диссеминированный рак).

Исходя из этого положения, цели лечения в каждой группе разные.

Для пациенток первой группы — излечение на основе применения всех видов лечения: операции, лучевой и лекарственной терапии.

Для пациенток второй группы — достижение клинической ремиссии и ее удержание в течение максимально возможного периода; увеличение продолжительности жизни больных и улучшение ее качества.

С 50-х гг. ХХ в. начались первые исследования по адъювантной химиотерапии отдельными препаратами в монорежимах, но позитивных результатов получено не было. В 60-х гг. были инициированы исследования по применению комбинированной химиотерапии.

В 70-х гг. ХХ в. адъювантная полихимиотерапия проводилась больным с метастазами в лимфатические узлы, а начиная с 80-х гг. в эти исследования были включены больные с непораженными лимфатическими узлами.

Полученные положительные результаты лечения способствовали увеличению числа клинических исследований по адъювантному лечению больных РМЖ при всех стадиях опухолевого процесса.

Группа по изучению ранних стадий РМЖ (EBCTCG) провела международный метаанализ (Оксфордские обзоры) всех рандомизированных исследований по адъювантной терапии определенных групп пациенток с инвазивным РМЖ (EBCTCG 1985, 1990, 1995 и 2000 гг.). Так, женщины моложе 40 лет имеют максимальное сокращение риска возникновения метастазов при системной адъювантной химиотерапии на 37%, а пациентки в возрасте 60-69 лет достигают статистически существенного сокращения риска рецидива на 18%.

В последние десятилетия во всех возрастных группах отмечается увеличение времени до наступления смерти от РМЖ. Наиболее высокое относительное сокращение смертности отмечается среди женщин моложе 40 лет по сравнению с 60-69-летними, 27 против 8% соответственно /1; 2/. Эти данные приведены в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества адъювантной терапии по сравнению с наблюдением

Bonadonna в 1976 г. опубликовал результаты исследования по классической адъювантной химиотерапии CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил) по сравнению с группой наблюдения почти у 400 пациенток с метастазами РМЖ в лимфатические узлы, где показал сокращение риска рецидива и смерти. Его же публикация спустя 20 лет, в 1995 г., подтвердила эти преимущества у тех же больных /3; 4/.

Обзор данных рандомизированных исследований EBCTCG по использованию адъювантной полихимиотерапии, проведенный в 1998 г. /2/, констатировал ее достоверное преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости и сокращении уровня смертности (табл. 2).

Таблица 2

Эффективность комбинированной химиотерапии (2)

На следующем этапе развития адъювантной терапии было показано преимущество антрациклин-содержащих режимов по сравнению с CMF /5; 6/.

Использование 6 циклов САF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) дает 2% увеличение выживаемости (р=0,03) по сравнению с СМF /5/. Использование эпирубицина в комбинации СЕF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил) также улучшило результаты безрецидивной и общей выживаемости /6/.

В исследовании NSАВР В−15 /6/ при сравнении 6 курсов СМF и 4 курсов АС (доксорубицин, циклофосфамид) не были получены различия в безрецидивной и общей выживаемости между 2 группами /7/, что позволяет в настоящее время использовать режим АС в адъювантном лечении.

В обзоре EBCTCG (1998 г.) проведен анализ 11 рандомизированных исследований, с включением 5942 пациенток, где непосредственно сравнили режимы, содержащие антрациклины, с CMF /2/. Из них 8 включали использование режимов с 3 препаратами, FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) или FAC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В целом отмечено пропорциональное сокращение риска рецидива на 12% и сокращение риска смерти на 11%, что соответствует статистически достоверному абсолютному увеличению 5-летней выживаемости на 2,7%. Результаты трех исследований с использованием комбинации двух препаратов AC (доксорубицин, циклофосфамид) или ЕС (эпирубицин, циклофосфамид) включали более 50% всех пациенток. Эти три исследования показали результаты, схожие по сравнению с терапией CMF /2/.

Обновленные в 2000 г. данные EBCTCG, включающие 15 исследований по сравнению схем, содержащих антрациклины и CMF, демонстрируют существенную выгоду антрациклин-содержащих режимов, с 3 препаратами по сравнению с CMF, а также преимущество 6 циклов FAC/FEC по сравнению с AC/EC, что, возможно, связано с бóльшей продолжительностью химиотерапии и дополнением схемы фторурацилом /8/.

При выборе режима адъювантного лечения на основе антрациклинов должны быть приняты во внимание такие потенциально возможные поздние осложнения, как нарушение функции сердца и лейкозы. Риск развития кардиомиопатии, вызванной используемыми дозами антрациклинов в адъювантной терапии, составляет менее 1%. Частота возникновения миелодисплазий и вторичных лейкозов увеличивается у пациенток, получающих CMF, и коррелирует с увеличением суммарной дозы алкилирующих агентов (циклофосфамид), а также с облучением. При использовании стандартных доз и режимов химиотерапии, риск развития лейкозов составляет приблизительно 1,5% /9; 10; 11/.

Существует противоречие в использовании режимов, содержащих антрациклин и CMF у пациенток с гиперэкспрессией онкогена HER−2/neu . Ретроспективный анализ 3 рандомизированных исследований по использованию адъювантной терапии, включающей режим лечения с доксорубицином, показал, что пациентки с гиперэкспрессией HER−2/neu имеют б´ольший эффект от терапии доксорубицином, чем больные с HER−2/neu (-)опухолями /12; 13; 14/.

Проводимые в настоящее время исследования должны ответить на вопрос, какие цитотоксические агенты являются более предпочтительными (если таковые вообще имеются) для увеличения выживаемости больных с HER−2neu+ . Пока экспрессия HER−2/neu не должна влиять на выбор адъювантного режима терапии, кроме тамоксифена.

В настоящее время ведутся исследования, уточняющие значение таксанов в адъювантной терапии.

Исследовательская группа по изучению рака и лейкемии (GALGB) в исследовании 9344, куда вошли пациентки с метастазами в лимфатические узлы, провела сравнение 4 циклов AC с разными дозами доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2) c 4 циклами AC и последующими 4 циклами монохимиотерапии паклитакселом, в дозе 175 мг/м 2 . Все больные с положительными рецепторами гормонов в последующем получали тамоксифен. При медиане наблюдения 60 мес анализ полученных результатов показал, что у пациенток, получавших паклитаксел, отмечено 17% (относительное) и 5% (абсолютное) увеличение времени до прогрессирования. Соответствующее сокращение риска смерти составило 18 и 3%. При этом наибольшую пользу получили больные с РЭ (-). Кроме того, в исследовании было показано, что увеличение разовой дозы доксорубицина не оказывает влияния на показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости, а увеличивает токсичность /15/.

Еще в одном исследовании, проведенном в госпитале M.D. Anderson, сравнили эффективность 8 циклов FAC и 4 циклов FAC с последующими 4 циклами паклитаксела (250 мг/м 2 в течение 24 ч); было показано 3% увеличение безрецидивной выживаемости в пользу группы с паклитакселом после 60 мес наблюдения (P=0,09) (Thomas et al., 2000).

В исследовании национальной исследовательской группы по изучению адъювантного лечения РМЖ и рака кишечника NSABP B−28 схема лечения практически соответствовала таковой при CALGB за исключением того, что доза паклитаксела составляла 225 мг/м 2 . После 67 мес наблюдения результаты NSABP B−28 показали 17% сокращение разницы возникновения рецидивов между группами с абсолютным различием 4% (р=0,008) без существенной разницы в общей выживаемости.

В исследовании международной группы по изучению РМЖ (BCIRG) 001, с включением 1491 больной, сравнили 6 циклов FAC (фторурацил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед) и 6 циклов терапии TAC (доцетаксел 75 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфамид 500 мг/м 2 , каждые 3 нед). После 55 мес наблюдения у пациенток с положительными рецепторами (ЭР/ПР+), получивших терапию TAC, отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования на 28% по сравнению с FAC (p=0,0076), у больных с отрицательными рецепторами (ЭР/ПР-) также выявлено увеличение времени до прогрессирования на 31% (p=0,0297). Общая выживаемость составила 89 и 87%, соответственно, при этом отмечено сокращение риска смерти на 30% (р=0,008) при использовании терапии TAC. Токсические реакции, в виде нейтропении 3 и 4 степени, чаще встречались при терапии TAC по сравнению с FAC (65 и 49,3%, соответственно, р≤0,05), кроме того чаще отмечались анемия, стоматиты, астения. Решение вопроса о рекомендации комбинации TAC будет принято после окончательного определения эффективности воздействия доцетаксела в этой комбинации на выживаемость больных ранними стадиями РМЖ, что требует более длительного наблюдения.

Будут ли таксаны наиболее эффективны в комбинациях со старыми агентами или их нужно использовать последовательно, после стандартной комбинации, также остаются вопросами, требующими дополнительного изучения.

Усовершенствование дозовых режимов, последовательность введения уже хорошо зарекомендовавших себя препаратов в адъювантной химиотерапии РМЖ стали предметом изучения крупного рандомизированного исследования INT C9741 /16/.

В этом исследовании, включающем 2 тыс. пациенток, были рассмотрены 2 положения:

1. Частота введения . Применение лекарственных препаратов с укороченным интервалом между введением отдельных доз. При этом каждый из активных препаратов используется в виде множественных циклов, а не путем наращивания доз. Использование КСФ позволяет использовать 2-недельные интервалы вместо обычных 3 нед.

2. Последовательность терапии . Препараты применяются не одновременно, а поочередно, что основано на гипотезе частого введения препарата в терапии медленно растущих опухолей, к числу которых относится РМЖ.

В ходе исследования изучались вопросы использования последовательного и одновременного введения одних и тех же препаратов, с 3- или 2-недельными интервалами между курсами. Все больные были разделены на четыре группы: первая группа последовательно получала доксорубицин (60 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла, затем паклитаксел (175 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла и затем (600 мг/м 2 , в/в, каждые 3 нед) — 4 цикла; вторая — те же препараты, в тех же дозах, но интервалы между циклами составляли 2 нед; третья группа — одновременно получала те же дозы тех же препаратов совместно с филграстимом, каждые 3 нед; четвертая — одновременно те же препараты и дозы, но с 2-недельным интервалом, плюс филграстим.

В результате безрецидивная выживаемость при использовании режимов частого введения достоверно превосходила этот показатель при использовании режимов химиотерапии, применявшихся каждые 3 нед. Безрецидивная 4-летняя выживаемость составила 82% для частого введения и 75% для других схем. Общая 3-летняя выживаемость равнялась 92% при частом введении и 90% для режимов с 3-недельным интервалом. Полученные данные свидетельствуют о том, что интенсификация, т.е. сокращение интервалов между циклами, улучшает клинические результаты и что последовательная химиотерапия с использованием частого дозирования имеет меньшую токсичность и является столь же эффективной, как и режим одновременного применения препаратов.

Что касается трастузумаба (Герцептина), моноклональные антитела, против HER−2/neu рецептора, то при совместном его использовании с химиотерапией AC или паклитакселом было показано увеличение выживаемости пациенток /17/. В настоящее время продолжаются 4 рандомизированных исследования по изучению потенциальной выгоды трастузумаба в комбинации с адъювантными режимами химиотерапии. Пока трастузумаб не должен быть включен в адьювантную терапию вне клинических исследований.

Все вышеприведенные результаты адъювантного лечения продемонстрировали существенное преимущество дополнительной терапии для всех больных — независимо от возраста, поражения лимфатических узлов, гормонального статуса, хотя польза для каждой пациентки зависит от факторов прогноза развития болезни и ответа опухоли на проводимое лечение.

Таким образом, все больные с операбельным РМЖ должны получать дополнительное лечение.

Каждый обзор EBCTCG неоднократно демонстрировал преимущества системной адъювантной химиотерапии во всех подгруппах пациенток с агрессивным РМЖ, независимо от менопаузного статуса, поражения аксиллярных лимфатических узлов, возраста или рецепторного статуса. Польза для каждой пациентки должна соотноситься с потенциально неблагоприятными эффектами химиотерапии. Единственная группа пациенток, для которых риск химиотерапии может превышать пользу — это больные, у которых опухоль имеет размеры ≤1 см с отрицательными лимфатическими узлами или размерами ≤3 см с благоприятным гистологическим вариантом (трубчатый, папиллярный, муцинозный, медуллярная и аденоидная цисткарцинома) рака.

Современные данные по использованию адъювантной химиотерапии, в т.ч. и отечественных авторов /84; 85/, говорят о необходимости ее применения у женщин с метастазами в лимфатические узлы или без них, но с высоким риском рецидива заболевания.

На основании полученных в клинических исследованиях результатов /83/, сегодня в адъювантном режиме используются следующие эффективные схемы химиотерапии (табл. 3).

Таблица 3

Режимы адъювантной химиотерапии, использующиеся в практике

* с использованием антибиотиков для профилактики фебрильной нейтропении.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в пременопаузе

Современные данные по использованию адъювантной эндокринотерапии показали возможность гормонального воздействия в различных клинических ситуациях.

По данным обзора EBCTCG (табл. 4), опубликованного в 1995 г., видно, что женщины моложе 50 лет в случае удаления яичников (хирургическим методом или облучением, без использования химиотерапии) имели существенное преимущество в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с наблюдением, (25±7) % сокращение ежегодной разницы рецидивирования и (24±7) % сокращение ежегодной разницы смерти /69/.

Таблица 4

Эффективность хирургического удаления яичников, химиотерапии и терапии тамоксифеном у женщин младше 50 лет с ранним раком молочной железы: косвенное сравнение

*SD — стандартное отклонение
** У женщин с РЭ+ опухолями

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании ZEBRA (ассоциация исследования раннего рака молочной железы), с включением 1640 пациенток репродуктивного возраста, младше 50 лет, показано, что при медиане наблюдения 7,3 года лютеинизирующий гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГРГ) — гозерелин и CMF в адъювантном лечении обеспечивают одинаковую безрецидивную (281 против 269 случаев; HR=1,05; 95%CI 0,88-1,24; p=0,597) и общую выживаемость (148 против 154 смертей; HR = 0,94; 95%CI 0,75-1,18; p=0,622) у больных РМЖ с пораженными лимфоузлами и положительными рецепторами (ЭР+). Больные с отрицательными рецепторами (ЭР-) имели меньшую безрецидивную (89 против 66 случаев; HR=1,83; 95%CI 1,33-2,52; p=0,0001) и общую выживаемость в группе ЛГРГ по сравнению с СMF (66 против 47 смертей; HR = 1,64; 95%CI 1,13-2,39; p=0,009) /77/.

Побочные эффекты после 24 нед лечения были типичными для химиотерапии (облысение, тошнота/рвота и инфекции), а в группе ЛГРГ отмечались менопаузные симптомы (сухость влагалища и приливы), которые становились фактически одинаковыми по сравнению с CMF после окончания лечения /78/. Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с (ЭР+) целесообразно использовать в адъювантном режиме ЛГРГ, а не CMF, а у женщин с (ЭР-) — наоборот.

Исследование IBCSG (международная группа по изучению РМЖ) /72/, сравнивающее терапию ЛГРГ с CMF, а также последовательное использование химиотерапии CMF и гозерелина, с включением 1063 пациенток в пременопаузе, без метастазов в лимфоузлы (70% из них имели положительные рецепторы ЭР+), с медианой наблюдения 5,7 лет, показало, что пациентки в пременопаузе без пораженных лимфоузлов, чьи опухоли имеют низкий уровень рецепторов эстрогена или их отсутствие (ЭР-) имеют большую пользу от химиотерапии, а больные с ЭР+ имеют одинаковый процент эффекта. Также подтверждено положение, что последовательное использование химиотерапии и ЛГРГ превосходит каждый из методов в отдельности. Результаты исследования представлены в таблице 5.

Таблица 5

Таким образом, в независимых исследованиях получены идентичные результаты.

Результаты французского исследования FASG 06 /79/ по сравнению комбинации медикаментозного «удаления яичников» ЛГРГ (triptorelin) + тамоксифен с режимами химиотерапии на основе антрациклинов у пациенток в пременопаузе с положительными к гормонам рецепторами и пораженными лимфатическими узлами (1-3 узла), после 54 мес наблюдения, показали высокую безрецидивную и общую выживаемость при использовании обоих режимов (табл. 6).

Таблица 6

Выживаемость больных после эндокринной и химиотерапии

Химиотерапия и выключение функции яичников в отдельности являются высокоэффективными методами терапии операбельного РМЖ у женщин в пременопаузе. Предметом последующих исследований стало изучение возможностей комбинации этих двух методов. Надо подчеркнуть, что аменорея, достигнутая после лекарственной терапии, относится к благоприятным факторам прогноза развития болезни.

Выключения функции яичников у женщин в пременопаузе в дополнение к химиотерапии имеет преимущества, поскольку химиотерапия не всегда индуцирует аменорею. Так, у больных моложе 40 лет частота аменореи после 3 мес химиотерапии составляет 40% (95%CI36-44), кроме того, выключение функции яичников необходимо у пациенток с восстановлением менструации после химиотерапии /80/.

Результаты исследования международной группы по изучению РМЖ (IBCSG) подтвердили данную позицию. У женщин в пременопаузе без метастазов в лимфоузлы и с ЭР/ПР-, последовательное применение ЛГРГ после терапии CMF приводит к сокращению риска рецидивирования по сравнению с одной химиотерапией, особенно для молодых пациенток. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 88 и 62% соответственно /72/.

Как показал анализ лечения 3700 больных в пременопаузе (314 были моложе 35 лет), получавших различные режимы CMF, химиотерапия, к сожалению, не обеспечивает должного выключения функции яичников. Возможно поэтому молодые пациентки имели более высокий риск рецидивирования и смерти, чем старшие, особенно в случае опухолей с ER +. Безрецидивная выживаемость была самой короткой у тех молодых пациенток с положительными рецепторами (ER +) в опухоли, у которых не была достигнута аменорея (табл. 7).

Таблица 7

Безрецидивная выживаемость и риск рецидивирования у пациенток в разных возрастных группах

Отношение рисков >1 указывает на увеличенный риск рецидивирования для более молодых (<35 лет) по сравнению со старшими (>35 лет) пациентками.

Таким образом, эндокринные эффекты одной химиотерапии недостаточны для молодых женщин, и эти пациентки должны получать дополнительную эндокринную терапию (тамоксифен или выключение функции яичников), особенно в случае ЭР+.

В многоцентровом кооперированном ECOG/SWOG/CALGB исследовании INT−0101 /74/ с оценкой результатов лечения 1504 пациенток, сравнивались 6 курсов CAF и 6 курсов CAF с последующей терапией гозерелином в течение 5 лет, а так же 6 курсов CAF + последовательно гозерелин 5 лет + тамоксифен 5 лет. В таблице 8 приведены данные по 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Таблица 8

Результаты исследования ECOG/SWOG/CALGB

* CAF + гозерелин по сравнению с CAF
**CAF + гозерелин + тамоксифен по сравнению с CAF + гозерелин
н.д. — не достоверно

Как видно из таблицы, наибольший эффект достигается при использовании химиотерапии в комбинации с гозерелином и тамоксифеном, особенно у женщин моложе 40 лет при последовательном применении.

В исследовании Mam−1 GOCSI I /76/, 466 пациенток с пораженными лимфатическими узлами, после хирургического лечения; больные были разделены на 4 группы сравнения:

первая — получала химиотерапию CMF,

вторая — доксорубицин с последующей терапией CMF,

четвертая — доксорубицин с последующей терапией CMF, далее — гозерелин + тамоксифен. Результаты 5 летнего наблюдения в виде соотношение рисков представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты исследования Mam−1 GOCSI I

Анализ результатов был проведен в зависимости от размера опухоли, числа пораженных лимфатических узлов и РЭ статуса. При сравнении терапии антрациклинами и без антрациклинов, отношение рисков составило <1 в пользу антрациклинов. При сравнении химиотерапия + эндокринная терапия с одной химиотерапией, отношение рисков было <1 в пользу химиотерапия + эндокринная терапия. Эти данные доказывают необходимость проведения последующей эндокринной терапии после адъювантной химиотерапии для женщин в пременопаузе.

Адъювантное гормональное лечение РМЖ у женщин в постменопаузе

Анализ 55 исследований, с включением 37 тыс. женщин в постменопаузе, получавших тамоксифен в адъювантном режиме, опубликованный в 1998 г., показал увеличение безрецидивной и общей выживаемости больных, получавших тамоксифен в течение 5 лет. Кроме того, имеет место 50% снижение риска развития рака в противоположной железе, независимо от гормонального статуса первичной опухоли.

Важным для практики является увеличенный риск развития рака эндометрия на фоне приема тамоксифена, наиболее выраженный у женщин в постменопаузе /66/.

В последние несколько лет внимание исследователей направлено на изучение ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии РМЖ. Особенно интересны данные недавно проведенного исследования с включением 5187 женщин в постменопаузе, где летрозол использовался в дозе 2,5 мг в день в последующие 5 лет после стандартного 5-летнего приема тамоксифена. На момент публикации 4-летняя выживаемость больных после дополнительного приема летрозола равнялась 93% по сравнению с 87% в группе наблюдения. На фоне лечения летрозолом не наблюдалось учащения остеопороза и переломов /67/. Следовательно, получен ответ на вопрос, что делать с больными после 5 лет приема тамоксифена — давать летрозол.

В многоцентровом рандомизированном исследовании (АТАС), с включением 9366 пациенток в постменопаузе сравнивались три режима: анастрозол — 1 мг в течение 5 лет; тамоксифен — 20 мг в течение 5 лет и комбинация этих препаратов. В опубликованных 4-летних результатах показано преимущество терапии анастрозолом, по сравнению с тамоксифеном в безрецидивной выживаемости (86,9 против 84,5%; HR=0,86; 95%CI 0,76-0,99; p=0,03), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (HR=0,82; 95%CI 0,70-0,96; p=0,014); времени до прогрессирования (HR = 0,83; 95%CI 0,71-0,96; p=0,015); в меньшей частоте возникновения рака в противоположной молочной железе (отношение рисков 0,62 95%CI 0,38-1,02; p=0,062), особенно у больных с положительными рецепторами в опухоли (отношение рисков 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,042). Рак эндометрия (р=0,0007), маточные кровотечения (р<0,001), цереброваскулярные осложнения (p<0,001), тромбоз вен (p<0,001) и приливы (p<0,001) встречались реже у пациенток, получавших анастрозол. Проявления осложнений со стороны костно-мышечной системы (p<0,001) и частота переломов (p<0,001) были менее выражены в группе тамоксифена. В группе комбинации обоих препаратов не получено преимуществ /86/. Таким образом, применениеанастрозола в адъювантном режиме на протяжении 4-х лет имеет преимущество перед тамоксифеном.

Результаты всех проведенных исследований по адъювантному лечению РМЖ регулярно обсуждаются на представительной международной конференции, где после прихода к общему согласию даются рекомендации для практического использования адъювантной терапии. Последняя, восьмая конференция прошла в 2003 г. в Санкт-Галене, где были внесены некоторые изменения в рекомендации /78/. Все больные без метастазов в лимфатические узлы в зависимости от факторов прогноза разделены на группы минимального и среднего риска рецидивирования. Больные с метастазами в лимфатические узлы относятся к группе высокого риска (табл. 10).

Таблица 10

В зависимости от группы риска, т.е. набора факторов прогноза развития рецидива, были даны рекомендации по адъювантному лечению практически каждой конкретной больной. При этом схемы и дозы препаратов в каждой стране могут быть различными (табл. 11).

Таблица 11

Основные принцины адъювантной лекарственной терапии больных местно-распространенным РМЖ

На конференции обозначены общие подходы к адъювантной эндокринотерапии:

Ингибиторы ароматазы, несмотря на их преимущество по сравнению с тамоксифеном в достижении безрецидивной и общей выживаемости, у больных в постменопаузе с РЭ+/РП+, могут быть использованы при непереносимости и противопоказаниях к тамоксифену.

Применение тамоксифена и аналогов ЛГРГ у больных в пременопаузном периоде более эффективно, чем применение только аналога ЛГРГ.

У больных с РЭ-/РП- после химиотерапии с последующей терапией аналогом ЛГРГ зарегистрированы более высокие результаты.

Применение химиотерапии с последующим использованием тамоксифена у больных пременопаузного возраста с положительными рецепторами более эффективно, чем только химиотерапия.

В настоящее время общепринятым в адъювантной терапии считается использование тамоксифена внутрь в дозе 20 мг на протяжении 5 лет.

Супрессия функции яичников достигается использованием аналогов ЛГРГ (гозерелина) п/к в дозе 3,6 мг каждые 28 дней на протяжении 2 лет.

Предоперационная системная лекарственная терапия

Цели предоперационной (индукционной) системной терапии у больных операбельным РМЖ:

Достижение полной патоморфологической ремиссии;

Уменьшение объема первичной опухоли;

Уменьшение размеров и числа пораженных лимфатических узлов;

Увеличение доли консервативных хирургических вмешательств;

Элиминация отдаленных метастазов;

Планирование адекватного адъювантного лечения на основании оценки ремиссии in vivo .

В нескольких рандомизированных исследованиях изучено влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии в одних и тех же режимах. Самое большое из них, NSABP B−18 /19/, в которое включено 1523 женщины, получивших 4 цикла химиотерапии по схеме АС (доксорубицин 60 мг/м 2 и циклофосфамид 600 мг/м 2 , каждые 3 нед) до или после хирургического лечения.

Выбор времени проведения химиотерапии не повлиял на 5-летнюю безрецидивную (67,3 и 66,7%) и общую выживаемость (80 и 79,6%) в обеих группах пациенток, хотя предоперационная химиотерапия дала возможность проведения б´ольшему числу больных органосохраняющей операции.

Также была выявлена четкая корреляция между полной патоморфологической ремиссией опухоли (отсутствие опухолевых клеток) и выживаемостью /19/. Использование предоперационной химиотерапии позволило получить 13% полных патоморфологических ремиссий, и только у этих больных было отмечено увеличение 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Второе крупное рандомизированное исследование со схожим дизайном проведено EORTC /22/, в котором были подтверждены результаты исследования NSABP B−18: число органосохраняющих операций после предоперационной химиотерапии возрастает. Выживаемость увеличивается только при полной клинико-морфологической ремиссии.

В госпитале M.D. Anderson после проведения предоперационной химиотерапии по схеме FAC выявлена та же закономерность между патоморфологическим ответом и выживаемостью в случае исчезновения пораженных лимфатических узлов /21/.

Полная патоморфологическая ремиссия стала самым важным критерием в оценке эффективности предоперационной химиотерапии /20; 21; 87/.

При использовании антрациклин-содержащих схем регистрируется достижение 17% полных патоморфологических ремиссий /20-23/.

С увеличением числа курсов химиотерапии и введением в схему терапии таксанов значительно возрастает число полных патоморфологических ремиссий — от 25 до 34% /24-28/

Так, в исследовании NSABP B−27 /25/ было проведено сравнение режимов:

1. 4 цикла AC + последующая операция + 4 курса АС;

2. 4 цикла AC + последующая операция + 4 цикла доцетаксела;

3. 4 цикла АС + 4 курса доцетаксела + операция.

В результате в группе пациенток, получающих AC + доцетаксел, число полных патоморфологических ремиссий было вдвое больше по сравнению с пациентками, получавшими AC (26 по сравнению с 14% соответственно). Необходимо более длительное наблюдение для определения влияния высокого уровня патоморфологических ремиссий на увеличение выживаемости после последовательного использования таксанов в предоперационном режиме.

Рецепторный статус влияет на эффективность системной предоперационной химиотерапии. Пациентки с РЭ- опухолями имеют бóльшую эффективность, чем с РЭ+. При сравнительном анализе данных более чем о 1000 пациентках, получавших предоперационную химиотерапию, полная патоморфологическая ремиссия (pCR) была в 4 раза выше у пациенток с РЭ- опухолями по сравнению с РЭ+ больными /29/.

Следовательно, проведение предоперационной химиотерапии увеличивает процент органосохраняющих операций, что было показано во всех исследованиях. Достижение полной патоморфологической ремиссии способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости. Таким образом, целью предоперационной химиотерапии является достижение полной патоморфологической ремиссии. Достижение этой цели у как можно бóльшего числа больных требует ответов на следующие вопросы:

1. Какое должно быть количество курсов химиотерапии?

2. Необходима ли смена схемы химиотерапии?

3. Когда должна быть произведена смена схемы химиотерапии?

4. Когда должна быть проведена окончательная оценка противоопухолевого эффекта?

5. Каким образом должна проводиться оценка состояния лимфатических узлов?

6. Какие факторы прогноза должны быть использованы для отбора больных?

В настоящее время изучаются возможности использования эндокринной терапии в предоперационном лечении больных в постменопаузе с положительными рецепторами /90/. Максимальный эффект был получен при использовании летрозола в дозе 2,5 мг в течение 3 мес; он равнялся 92%, что позволило всем больным провести органосохраняющее лечение.

Лечение метастатического РМЖ

Цели лечения метастатического РМЖ:

Достижение клинической ремиссии,

Ее удержание в течение максимального периода,

Увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.

Больные с множественными метастазами рака должны быть отнесены к группе больных с хроническим течением заболевания, т.к. болезнь характеризуется периодами прогрессирования заболевания и периодами ремиссии после успешного проведения системной противоопухолевой лекарственной терапии.

В зависимости от вида рецидива РМЖ ставятся и цели, для достижения которых выбираются виды лечения: операция, химиотерапия, эндокринная терапия или их комбинация /85/. В случае рецидива, если:

Локо-региональный рецидив не сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти об излечении;

Локо-региональный рецидив сочетается с метастазами в отдаленные органы и ткани, речь может идти о продлении жизни и крайне редко — об излечении;

Если имеются висцеральные метастазы, то при полной регрессии возможно продление жизни, а при частичной — улучшение ее качества.

Химиотерапия диссеминированного РМЖ показана больным:

С первичной инфильтративно-отечной формой РМЖ;

Висцеральными метастазами;

Большим числом метастатических опухолевых очагов;

Отрицательными РЭ/РП рецепторами;

Отсутствием гиперэкспрессии HER−2/neu ;

Короткими ремиссиями после радикального хирургического лечения или предоперационной терапии;

Отсутствием эффекта от гормональной терапии.

Выбор терапии для каждой пациентки зависит от ряда клинических и лабораторных критериев: рецепторного статуса, гиперэкспрессии HER−2/neu , длительности безрецидивного периода, локализации метастазов и их числа. В зависимости от наличия или отсутствия каждого из этих факторов предложено деление риска дальнейшего развития болезни на высокую и низкую степени. В таблице 12 представлены факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания.

Таблица 12

Факторы, определяющие степень прогрессирования заболевания

К неблагоприятным клиническим факторам прогноза относятся:

Потеря веса более чем на 10%;

Общий статус ECOG 2 или 3;

Предшествующая лучевая или химиотерапия;

Высокие показатели щелочной фосфатазы;

Низкие показатели гемоглобина;

Генерализованное метастазирование.

Многолетний опыт использования химиотерапии в таких ситуациях показал, что полихимиотерапия эффективнее применения монорежимов.

В опубликованном обзоре /34/ по материалам 15 клинических исследований, в которые было включено 2442 пациентки, при сопоставлении объективного эффекта моно- и полихимиотерапии, он составил соответственно 34 и 48%. Также при использовании химиотерапии отмечено уменьшение риска смерти на 18%.

Сопоставление эффектов одного алкилирующего препарата и схемы CMF показало увеличение на 30% эффективности лечения при использовании комбинации препаратов.

При сравнении результатов лечения с использованием антрациклина в монорежиме и комбинаций антрациклинов с другими препаратами эффект полихимиотерапии увеличивается на 12%.

Комбинация CAF показала лучшую эффективность (43-82%) в сравнении с CMF (30-62%), а также увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни /35/.

Значительно расширились возможности химиотерапии диссеминированного РМЖ с введением в практику таксанов. В исследовании по сравнению схемы FAC с комбинацией доксорубицин + паклитаксел /94/ частота ответа на терапию комбинацией с таксаном была значительно выше, чем в группе FAC (68% по сравнению c 55%, р=0,032), безрецидивная выживаемость (8,3 мес по сравнению с 6,2 мес, р=0,034) и медиана общей выживаемости (22,7 мес и 18,3 мес, р=0,02) была также дольше.

В другом исследовании сравнивалась схема АС с комбинацией доксорубицин + доцетаксел /36/. Полученные результаты показали, что включение в схему доцетаксела позволяет получить бóльшее число регистрируемых эффектов (60 против 47%, р=0,012) и увеличить время до прогрессирования (1-летняя безрецидивная выживаемость 28 и 19% соответственно).

В последние годы в практику лечения диссеминированного РМЖ вошли капецитабин и гемцитабин. В третьей линии химиотерапии, при использовании в монорежиме, они оказались эффективны после терапии антрациклинами и таксанами более чем в 20% случаев. В комбинации с антрациклинами и таксанами и винорелбином эффективность этих препаратов значительно увеличивается.

Если у больной прогрессирование наступило менее чем через год после терапии антрациклинами, использование схем с антрациклинами нецелесообразно. В таких случаях речь может идти о таксанах, винорелбине, капецитабине и других препаратах, которые показали высокую эффективность неантрациклиновых комбинаций. После терапии антрациклинами, комбинация капецитабина с доцетакселом увеличивает медиану выживаемости больных до 14,5 мес при эффекте, равном 42%, а с паклитакселом — при эффекте от 51 до 62% — медиана выживаемости составила 16,5-29,9 мес /95/.

В настоящее время имеет место стратегия интенсификации дозового режима таксанов.

Еженедельное введение таксанов обеспечивает доставку в клетки опухоли бóльшего количества препарата за единицу времени и, в свою очередь, способствует гибели бóльшего количества клеток и уменьшает время для возобновления роста опухоли. Такая интенсификация дозового режима может усилить цитостатический эффект больше, чем просто увеличение разовой дозы препарата. Кроме того, более длительная экспозиция цитостатика усиливает антиангиогенный эффект и воздействует на апоптоз опухолевых клеток.

В ряде работ была изучена эффективность еженедельного применения таксанов. При использовании паклитаксела в дозе 80 мг/м 2 в виде 1-часовой инфузии до наступления прогрессирования или токсичности приводит к 25% объективного эффекта во второй линии терапии, а в первой — к 33%. При этом имеет место умеренная токсичность и значительное уменьшение алопеции /37/.

Использование доцетаксела 40 мг/м 2 в еженедельном режиме (6 нед) в виде одночасовой инфузии позволяет получить 41% общего эффекта, при этом нейтропения III степени отмечена у 28% больных /38/. В настоящее время этот режим продолжает изучаться в комбинации с другими препаратами.

Еще одно направление, которое в настоящее время изучается и частично используется практической онкологией — терапия диссеминированного РМЖ моноклональными антителами, в частности трастузумабом (Герцептином).

В развитии лекарственной резистентности важнейшую роль играет ген HER−2/neu , кодирующий трансмембранную тирозинкиназу, тем самым влияя на рецепторы факторов роста. Чаще всего это имеет место у пациенток с низкодифференцированными опухолями, отрицательным рецепторным статусом и пораженными аксиллярными лимфатическими узлами. Именно у них наблюдаются короткий безрецидивный период и небольшая общая выживаемость. Избыточная экспрессия HER−2/neu наблюдается у 25-30% больных РМЖ.

Частота ответа на лечение трастузумабом среди HER−2/neu положительных (3+) пациенток, не получавших химиотерапию по поводу распространенного РМЖ, составила 30-40% и 15-20% — у ранее леченных больных /39; 40; 41/.

На ASCO (1998) представлены результаты лечения трастузумабом 222 ранее многократно леченных больных, у которых эффект составил 16% при средней продолжительности ремиссии 9 мес /42/.

В дальнейшем трастузумаб изучался в комбинациях с различными противоопухолевыми препаратами. В таблице 13 представлен дизайн проводимых в настоящее время исследований по изучению эффективности химиотерапии трастузумабом у женщин с гиперэкспрессией HER−2/neu .

Таблица 13

Эффективность комбинаций трастузумаб/химиотерапия

В рандомизированных исследованиях сравнили использование только химиотерапии и химиотерапии с трастузумабом у пациентов с гиперэкспрессией HER−2/neu /49/. Пациентки получали химиотерапию АС или паклитаксел, в зависимости от адъювантной терапии или ту же химиотерапию с трастузумабом. При использовании комбинации трастузумаба и химиотерапии увеличиваются частота ответа, время до прогрессирования и общая выживаемость. При сочетании АС и трастузумаба у 19% пациенток отмечено развитие кардиальных осложнений 3-4 степени. Поэтому при назначении трастузумаба необходимо контролировать фракцию выброса левого желудочка.

Очень интересные данные получены в исследовании M77001, где четко показано, что раннее начало использования трастузумаба в первой линии лекарственной терапии одновременно с доцетакселом достоверно увеличивает медиану выживаемости (24,1 мес) и общий эффект (61%), по сравнению с одним доцетакселом — (10,8 мес и 36% соответственно), в то время как во второй линии медиана выживаемости больных составляет только 16,4 мес /91/.

Обычно трастузумаб вводится еженедельно, однако, учитывая данные фармакокинетики, настоящие рекомендации поддерживают использование его каждые 3 нед, что, естественно, более удобно для практики /50/.

Эндокринная терапия диссеминированного РМЖ

Научное обоснование методов эндокринной терапии основано на знании факторов, влияющих на рост и развитие клеток молочной железы. В частности к таковым относятся эстрогены и прогестероны. Поэтому основной задачей эндокринной терапии является прерывание гормонального влияния на опухолевые клетки, приводящее к задержке и подавлению их роста. Какая-то часть клеток сохраняет протеины эстрогенных и прогестероновых рецепторов и, соответственно, их рост и развитие зависят от гормонального влияния /51/. Такие опухоли относятся к гормонозависимым. Опухоли, не имеющие рецепторов, меньше зависят от гормонального воздействия. Благодаря этому открытию мы можем индивидуализировать подход к эндокринной терапии каждой конкретной больной.

Количество РЭ/РП рецепторов зависит от возраста больной и степени дифференцировки опухолевых клеток, что помогает врачу ориентироваться в лечении, когда рецепторы гормонов неизвестны. У больных старше 70 лет рецепторы эстрогенов имеют место у 73%, а прогестинов — у 97% женщин, в то время как у 20-40-летних рецепторы регистрируются в 23 и 38,5% случаях соответственно /52/. При низкой степени дифференцировки опухолевых клеток РЭ зарегистрированы в 29,4%, а РП — в 11,8% случаев.

При использовании гормональной терапии в лечении метастатического РМЖ прослеживаются те же закономерности, что и при адъювантном лечении.

У женщин в пременопаузе выключение функции яичников может быть осуществлено хирургической овариэктомией, лучевой или лекарственной терапией. Последняя в силу обратимости действия предпочтительна у молодых женщин, желающих сохранить фертильность.

Метаанализ 4 исследований эффективности гормонотерапии у больных в пременопаузе показал, что комбинация аналога ЛГРГ и тамоксифена превосходит как по эффективности монотерапию аналогом ЛГРГ (39 и 30%), так и по времени до прогрессирования — 8,7 и 5,4 мес соответственно (разница достоверна).

Последовательность эндокринной терапии у больных в репродуктивном возрасте с положительными или неизвестными РЭ/РП выглядит следующим образом:

первая линия — выключение функции яичников (хирургическое, лекарственное, лучевое) + тамоксифен.

вторая линия — ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, экземестан)

третья линия — прогестины (медроксипрогестерон, мегестрол)

В сравнительном исследовании тамоксифена с анастрозолом показано преимущество последнего — по безрецидивной выживаемости у больных с положительными рецепторами в постменопаузе, а также с меньшей частотой тромбоэмболии и маточных кровотечений. Так, в двух крупных рандомизированных исследованиях (Североамериканское 0030 и Европейское 0027), по сравнению анастрозола 1 мг в день с тамоксифеном 20 мг в день у больных с распространенным РМЖ, чувствительных к эндокринной терапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования в группе, получающей анастрозол (11,1 мес), по сравнению с группой тамоксифена (5,6 мес). Частота объективного эффекта также была достоверно выше в группе анастрозола (59,1 против 45,6%).

Второе подобное исследование по сравнению анастрозола 1 мг в день и тамоксифена 40 мг в день с включением 238 больных, проведенное в Испании, подтвердило преимущество анастрозола в эффективности (36 и 27%), и общей выживаемости (медиана 17,4 и 16,0 мес соответственно) по сравнению с тамоксифеном. Кроме того, анастрозол продемонстрировал хорошую переносимость с меньшей частотой тромбоэмболий и маточных кровотечений относительно тамоксифена. Следовательно, анастрозол может быть альтернативой тамоксифену в первой линии терапии у постменопаузных больных диссеминированным РМЖ. В настоящее время ингибиторы ароматазы все чаще используются в первой линии терапии распространенного РМЖ.

Другой ингибитор ароматазы — летрозол — широко используется для лечения РМЖ в дозе 2,5 мг и демонстрирует эффект от 19 до 23%. Проведено сравнение анастрозола и летрозола во второй линии терапии распространенного РМЖ, с включением 713 больных в постменопаузе. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах составила 5,7 мес. Единственное различие между группами заключалось в бóльшей частоте эффекта при использовании летрозола — 19,2%, по сравнению с анастрозолом — 12,3% (р=0,014) /53/.

Опубликованы материалы по изучению селективного антагониста эстрогенов фазлодекса в дозе 250 мг в/м, 1 раз в месяц, у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе и положительными рецепторами. Препарат продемонтрировал эффективность, равную тамоксифену, а также способность преодолевать резистентность к тамоксифену. По клинической эффективности (43,5%) фазлодекс, по крайней мере, не уступает ингибиторам ароматазы, в частности анастрозолу (40,9%), и может быть применен во второй линии эндокринотерапии /68/.

Стероидным инактиватором ароматазы III поколения является экземестан, показавший во второй линии эндокринной терапии эффект от 23,4 до 28% больных, а с учетом стабилизации больше 24 нед — у 47% /92; 93/.

Одновременное использование комбинации эндокринного лечения и химиотерапии не рекомендуется, поскольку, как показали результаты исследований, одновременное использование обоих методов не приводит к увеличению выживаемости.

Более чем 50-летний опыт применения противоопухолевой лекарственной терапии метастатического РМЖ показал, что при планировании лечения необходимо учитывать следующие положения:

Пациентки, получавшие адъювантную химиотерапию, могут иметь меньший процент эффективного лечения /57; 58/.

Первая линия химиотерапия всегда более эффективна, чем вторая и последующие линии терапии.

Последовательное использование химиотерапии и эндокринного лечения целесообразнее, чем их одновременное использование /59/.

Увеличение разовой дозы антрациклинов или таксанов не приводит к достоверным различиям в общей выживаемости по сравнению со стандартной дозой /60; 61/.

Пациентки с объективным эффектом имеют лучшую выживаемость по сравнению с не ответившими на лечение /62/.

Объективный эффект часто сопровождается симптоматическим, что улучшает качество жизни больных /63/.

Использование трастузумаба с химиотерапией у женщин с HER−2/new(+++) метастатическим РМЖ увеличивает выживаемость по сравнению с одной химиотерапией /64/.

Эффект химиотерапии снижается при таких неблагоприятных прогностических факторах, как: плохое общее состояние, множественные висцеральные метастазы, короткий безрецидивный период, неэффективная предшествующая терапия.

Длительная терапия у больных, ответивших на лечение, связана с увеличением времени до прогрессирования, но не общей выживаемости /65/.

В настоящее время проводятся исследования по изучению ингибиторов ангиогенеза, препаратов, влияющих на дифференцировку клеток, моноклональных антител, дендритных клеток, прогнозирующих маркеров и т.д.

Достижения современной молекулярной биологии позволяют надеяться на получение препаратов направленного действия, что будет способствовать увеличению противоопухолевого эффекта и комфортности проводимой терапии.

Литература

1. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 930.

2. EBCTCG//Lancet.- 1998.- 352.- 931.

3. Bonadonna G. et al. ...New Engl. J. Med.- 1976.- 294.- 405.

4. Bonadonna G. et al. ...New Engl. Med.- 1995.- 332.- 901-906.

5. Hutchins L. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- 1a.- Abstr. 2.

6. Levine M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2651.

7. International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients//J. Clin. Oncol.- 199.- 14.- 1885.

8. EBCTCG//Lancet.- 2000.- 355.- 1757-1770.

9. Curtis R. et al. ...New Engl. Med.- l992.- 326.- 1745-1751.

10. Diamandidou E. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 2722-2730.

11. Tallman M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1995.- 13.- 1557-1563.

12. Paik S. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1361-1370.

13. Thor A. et al. ...J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- 90.- 1346-1360.

14. Ravdin P. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 1998.- 17.- 97a.- Abstr. 374.

15. Henderson I. et al. ...Proc. ASCO.- 1998.- 17.- A390.

16. Citron M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 1431-1439.

17. Slamon D. et al. ...New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

18. Goldhirsch et al. ...J. Clin. Oncol.- 2003.- 21.- 17.

19. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2672-2685.

20. Feldman L. et al. ...Cancer Res.- 1986.- 46.- 2578-2581.

21. Kuerer H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 460-469.

22. Van der Hage J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 4224-4237.

23. Fisher B. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1997.- 15.- 2483-2493.

24. Green M. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 35a.- Abstr. 135.

25. NSABP. The effect of primary tumor response of adding sequential taxotere to adriamycin and cyclophosphamide ...Breast Cancer Res. Treat.−2001.- 69.- 210.- Abstr. 5.

26. Smith et al. ...Journal of Clinical Oncology.- 2002.- 20.- 1456-1466.

27. Gianni L. et al. ...Proc. Annu Meet ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 132.

28. Untch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 34a.- Abstr. 133.

29. Buzdar A. Симпозиум по раку молочной железы. Сан-Антонио, 2004.

30. Mamounas E.P. et al. ...Surg. Clin. North America.- 2003.- 83.- 931-942.

31. Buchholz T. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 17-23.

32. Buchholz T. et al. ...Cancer J.- 2001.- 7.- 413-420.

33. Kuerer H. et al. ...Am. J. Surg.- 2001.- 182.- 601-608.

34. Fassati et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 18.- 3439.

35. Trudeau M. et al. ...Anti-cancer drugs.- 1996.- 7 (suppl 2).- 9-12.

36. Nabholtz J. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 127.

37. Perez et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- Abstr. 480.

38. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 1212-1219.

39. Baselga J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 737-744.

40. Vogel C. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 719-726.

41. Cobleigh M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1999.- 17.- 2639-2648.

42. Cobleigh et al. ...Proc. ASCO.- 1998.

43. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

44. Seidman A. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2587-2595.

45. Esteva F. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 68b.- Abstr. 2019.

46. Burstein H. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2001.- 19.- 2722-2730.

47. Pegram M. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 2659-2671.

48. Nabholtz J. et al. ...Breast Cancer Research Treatment.- 2000.- 64.- Abstr. 327.

49. Slamon D. et al. ... New Engl. J. Med.- 2001.- 344.- 783-792.

50. Gelmon K. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 69a.- Abstr. 271.

51. Mc Guire W. ...Cancer Res.- 1978.- 38.- 4288-4291.

52. Летягин В. П. Рак молочной железы. М., 1996.

53. Buzdar A. ...Proc. ASCO.- 2000.

54. Hortobagyi G. ... New Engl. J. Med.- 1998.- 339.- 974-984.

55. Olin J.et al. ...Oncology.- 2000.- 14.- 629-641.

56. Burstein H. et al. ...Semin Oncol.- 2001.- 28.- 344-358.

57. Falkson G. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1991.- 9.- 2153-2161.

58. Rubens R.D. et al. ...Eur. J. Cancer.- 1994.- 30A.- 106-111.

59. Nabholtz J. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 14.- 1858-1867.

60. Winer E. et al. ...Proc. ASCO.−1998.- 17.- 101.- Abstr. 3881.

61. Bastit P. et al. ...Proc. ASCO.- 1999.- 18.- 128a.- Abstr. 487.

62. Greenberg P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1996.- 2197-2205.

63. Geels P. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2395-2406.

64. Fossati R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 1998.- 16.- 3439-3460.

65. Muss H.B. et al. ...N. Engl. J. Med.- 1991.- 325.- 1342-1348.

66. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

67. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349 (19).

68. Bross P. et al. ...Cancer Res.- 2003.- 9.- 4309-4317.

69. EBCTCG//Lancet.- 1996.- 348.- 1189-1196.

70. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

71. Boccardo F. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2000.- 18.- 2718-2727.

72. Castiglione-Gertsch M. et al. ...Proc. ASCO.- 2002.- 21.- 38a.- Abstr. 149.

73. Baum M. et al. ...Breast.- 2001.- 10 (Suppl. 1).- S. 32-33.- Abstr. P64.

74. Davidson N.E. et al. ...Breast.- 1999.- 8.- 232-233.- Abstr. 069.

75. Jakesz R. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4621-4627.

76. Bianco AR. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 104.

77. Namer M. et al. ...Ann. Oncol.- 2002.- 13.- Suppl. 5.- 38.- Abstr. 135P and poster.

78. Jonat W. et al. ...J. Clin. Oncol.- 2002.- 20.- 4628-4635.

79. Roche H.H. et al. ...Proc. ASCO.- 2000.- 19.- 72a.- Abstr. 279.

80. Celio L. et al. ...Tumori.- 2000.- 86.- 191-194.

81. Baum M. et al. ...Proc. ASCO.- 2001.- 20.- 27a.- Abstr. 103.

82. Gross P. et al. ... New Engl. J. Med.- 2003.- 349.

83. Breast Cancer/Disease management guide/Physicians` desk reference.- 2002.

84. Летягин и др. Опухоли молочной железы. М., 2000.

85. Моисеенко В.М. и др. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы.- СПб., 1997.

86. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer//Cancer.- 2003.- 96.- P. 1802-1810.

87. Летягин и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

88. Семиглазов и др./Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. 2004 г., Минск.

89. Miller et al. ...European Journal of cancer.- 2001.- 37.

90. Extra J. et al. ...ECCO.- 2003.

91. Kvinnsland S et al. ...European Journal of cancer.- 2000.- 36(8).- 976-982.

92. Jones S et al. ...San Antonio Breast Cancer Conference, 1998.

93. Pluzzanska et al. ...European Journal of cancer.- 1999.- 35.- Suppl. 4.- 314a.

95. Gradishar W. et al. ...European Journal of cancer.- 1 (suppl 15).- Abstr. 463.

В 2003 г. St. Gallen Consensus Panel подразделила множество доступных схем адъювантной химиотерапии (XT) па комбинации со стандартной и наилучшей эффективностью. Препараты, отнесенные к стандартно эффективным, включили в себя доксорубицин (Адриамицин) и циклофосфамид (АС х 4), циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF х 6).

Препараты с наилучшей эффективностью включали FA(E)C х 6, CA(E)F х 6, AE-CMF, ТАС х 6, АС х 4 + паклитаксел (Р) х 4 или доцетаксел (D) х 4, FEC х 3 + D х 3.

Химиотерапия рака молочной железы без поражения лимфоузлов

«Практические клинические рекомендации по лечению рака молочной железы (РМЖ )» (документ канадского консенсуса) были опубликованы в 1998 г. Был проведен исчерпывающий анализ литературы с учетом уровня доказательности исследований. Хотя проблема РМЖ была рассмотрена полностью, замечания из доклада будут ограничены обсуждением XT.

По мнению руководящего комитета , до выбора адъювантной системной терапии в первую очередь следует оценить прогноз без лечения. На основании размера опухоли, гистологической картины и морфологии клеточного ядра, статуса ЭР, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды риск рецидива может быть расценен как низкий, умеренный или высокий.

Пациенткам в пре- и постменопаузе, у которых предполагается низкий риск рецидивов , можно не рекомендовать адъювантную системную терапию. У женщин со средней степенью риска и ЭР-положительными опухолями средством выбора служит тамоксифен. Его следует принимать ежедневно в течение 5 лет. Женщинам с высокой степенью риска показана системная терапия. XT следует рекомендовать всем женщинам с ЭР-отрицательными опухолями. Два рекомендуемых режима:
1) 6 циклов CMF;
2) 4 цикла АС.

В исследованиях, сравнивающих два режима , были отмечены близкие показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Многие исследователи предпочитают схему АС, поскольку требуется меньше времени для ее проведения, меньшее количество визитов в клинику и она обладает меньшей токсичностью. Для многих женщин старше 70 лет и с более высоким риском рекомендуется монотерапия тамоксифеном.

Химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфоузлов

Согласно канадским консенсусным рекомендациям , всем женщинам в период пременопаузы со II стадией следует проводить химиотерапию (XT). Полихимиотерапия (ПХТ) предпочтительнее длительной монотерапии. Предлагается 6-месячный курс CMF или 3-месячный курс АС. 6-месячный курс CMF был таким же эффективным, как 4 цикла АС (согласно протоколу В-15 NSABP). В других исследованиях показано, что 6-месячный курс CMF так же эффективен, как 12-24-месячный курс CMF.

Если возможно, должны использоваться полные стандартные дозы. В миланском исследовании с 20-летним периодом наблюдения только у больных, получивших хотя бы 85 % запланированной дозы CMF, наблюдался эффект от адъювантной терапии. Женщинам в постменопаузе со 11 стадией ЭР-положительных опухолей следует назначать тамоксифен.

Рекомендации NCCN по проведению химиотерапии (XT) детально описаны на Интернет-сайте 2006 NCCN. Было выявлено, что наклитаксел (Таксол) эффективен в лечении рака молочной железы (РМЖ). В настоящее время паклитаксел и доцетаксел (Таксотер) включаются в стандартные протоколы лечения больных раком молочной железы (РМЖ). Было показано, что паклитакссл обладает выраженной противоопухолевой активностью при доксорубицин-резистентном раке молочной железы (РМЖ).

При раке молочной железы (РМЖ ) с гиперэкспрессией HER-2 эффективно применение трастузумаба (Герцептин) - гуманизированного моноклонального антитела, селективно с высокой аффинностью связывающегося с внеклеточным доменом рецептора-2 человеческого эпидермального фактора роста (EGFR). Обнадеживающие результаты получены не только при рецидивах рака молочной железы (РМЖ), но и в составе полихимиотерапии (ПХТ) первой линии.

Для цитирования: Горбунова В.А. Химиотерапия рака легкого // РМЖ. 2001. №5. С. 186

Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина РАМН

П роблема химиотерапии рака легкого - одна из первостепенных в онкологии. Рак легкого занимает первое место в заболеваемости среди всех злокачественных опухолей у мужчин во всех странах мира и имеет неуклонную тенденцию к росту заболеваемости у женщин, составляя 32% и 24% смертности от рака, соответственно . В США ежегодно регистрируется 170 000 вновь заболевших и 160 000 больных умирает от рака легкого.

Принципиально важным является деление рака легкого по морфологическому признаку на 2 категории: немелкоклеточный рак (НМРЛ) и мелкоклеточный рак (МРЛ) . НМРЛ, объединяя плоскоклеточный, аденокарциному, крупноклеточный и некоторые редкие формы (бронхиолоальвеолярный и др.), составляет приблизительно 75-80%. На долю МРЛ относится 20-25%. К моменту диагноза большинство больных имеет местнораспространенный (44%) или метастатический (32%) процесс.

Если учесть, что большинство случаев диагностируют в неоперабельной или условно операбельной стадии опухолевого процесса, когда имеются метастазы в лимфоузлы средостения, то становится ясным, какое важное значение имеет химиотерапия (ХТ) в лечении этой категории больных.У больных с диссеминированным процессом успехи ХТ в течение 25 лет вплоть до 1990 года позволили продлить медиану выживаемости на 0,8-3 месяца при МРЛ и на 0,7-2,7 мес. - при НМРЛ. Анализируя многочисленные рандомизированные исследования по лечению 5746 больных МРЛ в 1972-1990 гг. и 8436 больных НМРЛ в 1973-1994 гг.,. B.E.Johnson (2000) приходит в выводу о продлении медианы выживаемости і 2 мес лишь в отдельных исследованиях. Однако оно ассоциируется с 22% улучшением; для статистического подтверждения этого необходимы большие группы (около 840 больных), в связи с чем предлагаются новые методики оценки результатов I и II фазы клинических исследований.

Мелкоклеточный рак легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - опухоль, высокочувствительная к ХТ. Схемы лечения менялись, и на сегодня выделены в качестве основных несколько режимов и определены принципы комбинированного лечения. В то же время появляется большое количество новых лекарств, которые постепенно приобретают первостепенное значение при МРЛ. МРЛ имеет тенденцию к быстрому росту, прогрессированию и метастазированию. Как правило, так же быстро реализуется и эффективность лекарственного лечения. Достаточно 2-х курсов ХТ, чтобы определить чувствительность опухоли у конкретного больного. Максимальный эффект достигается обычно после 4 курсов. Всего при эффективном лечении проводят 6 курсов.

Многочисленные литературные данные о времени и месте лучевой терапии (ЛТ) противоречивы. Большинство авторов считает, что лучевая терапия должна быть максимально приближена к ХТ и может проводиться либо в сочетании одновременно, либо после 2-3 курсов ХТ.

По данным мета-анализа, выживаемость больных локализованным МРЛ (ЛМРЛ) увеличивается при добавлении лучевой терапии к ХТ . Но это улучшение достоверно, если лучевая терапия начинается одновременно с 1-м циклом ХТ. В этом случае 2-летняя выживаемость увеличивается на 20% (с 35% до 55%, р=0,057) в противоположность тому, когда ЛТ проводится последовательно после 4-го цикла ХТ . Большое внимание уделяется методике облучения: гиперфракционирование с использованием 1,5 Гр дважды в день 30 фракций (до 45 Гр за 3 нед) одновременно с 1-м циклом комбинации ЕР (этопозид, цисплатин) позволила достигнуть 47% 2-летней выживаемости и 26% 5-летней выживаемости .

Больные, имеющие перспективы на удлинение выживаемости, т.е. имеющие ПР, нуждаются в профилактическом облучении головного мозга с целью уменьшения вероятности метастазирования в головной мозг и улучшения выживаемости.

Вновь увеличилось участие хирургов в лечении МРЛ. Ранние стадии болезни подвергаются хирургическому лечению с последующей адъювантной химиотерапией. 5-летняя выживаемость при этом достигает 69% при I стадии, 38% при II стадии и 40% при IIIA стадии болезни (адъювантно использовали этопозид + цисплатин) .

1) этопозид + цисплатин (или карбоплатин); или

2) этопозид + цисплатин + таксол,

а во 2-й линии лечения, т.е. после возникновения резистентности к препаратам 1-й линии, могут быть использованы комбинации, включающие доксорубицин.

При лечении распространенного МРЛ в исследованиях, проведенных в России , было показано, что комбинация нового производного нитрозомочевины препарата нидран (AСNU) (3 мг/кг в 1-й день для 1-го курса лечения и 2 мг/кг - для последующих в случаях гематологической токсичности), этопозида (100 мг/м2 в 4, 5, 6 дни) и цисплатина (40 мг/м2 во 2 и 8 дни) с повторением курсов каждые 6 нед высоко эффективна в отношении метастатического процесса. Отмечена следующая чувствительность: метастазы в печени - 72% (у 8 из 11 больных, полный эффект (ПР) - у 3 из 11); в головном мозге - 73% (11/15 больных, ПР - 8/15); надпочечники - 50% (5/10 больных, ПР - 1/10); кости - 50% (4/8 больных, ПР - 1/8). Общий объективный эффект составил 60% (ПР - 5%). Эта комбинация превосходит по эффективности другие и по отдаленным результатам: медиана выживаемости (МВ) составила 12,7 мес по сравнению с 8,8 мес при использовании комбинаций с доксорубицином. В отделении химиотерапии РОНЦ эта комбинация используется в качестве 1-й линии ХТ при распространенном процессе как наиболее эффективная.

Murray N. (1997) предлагает при распространенном процессе комбинацию СОДЕ (цисплатин + винкристин + доксорубицин + этопозид) по схеме введения препаратов 1 раз в нед, которая вызвала длительные ремиссии с МВ 61 нед и 2-летней выживаемостью 30%.

У больных с ЛМРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ в прошлом использовали комбинацию САМ: циклофосфан 1,5 г/м2, доксорубицин 60 мг/м2 и метотрексат 30 мг/м2 внутривенно в 1-й день с интервалом 3 нед между курсами. Ее эффективность в сочетании с последующей лучевой терапией составила 84% с ПР у 44% больных; МВ 16,2 мес и 2,5-летней выживаемостью 12%.

В последние годы интенсивно изучаются новые препараты: таксол, таксотер, гемзар, кампто, топотекан, навельбин и другие. Таксол в дозах 175-250 мг/м2 оказался эффективен у 53-58% больных, в качестве 2-й линии - у 35% больных. Особо впечатляющие результаты достигнуты при использовании комбинации таксола с карбоплатином - 67-82%, ПР - 10-18% и с этопозидом и цис- или карбоплатином: эффективность 68-100%, ПР до 56%.

При МРЛ в монотерапии эффективность таксотера составила 26%, в комбинации с цисплатином - 55%.

В отделении химиотерапии РОНЦ с 1999 г. изучается комбинированная химиотерапия таксотером 75 мг/м2 и цисплатином 75 мг/м2 у 16 больных МРЛ (распространенный процесс). Эффективность комбинации составила 50% с ПР у 2 больных; медиана продолжительности эффекта составила 14 недель; медиана длительности жизни - у больных с эффектом 10 месяцев, у больных без эффекта - 6 месяцев. Важно отметить, что достигнуты ПР метастазов в печени (33%), надпочечниках у 1 из 4 больных, забрюшинных лимфоузлах - у 2 из 5 больных, при поражении плевры - у 2 из 3 больных.

Эффективность навельбина достигает 27%. Препарат довольно перспективен для использования в различных лекарственных комбинациях. Ингибитор топоизомеразы I - кампто (иринотекан ) был изучен в США по II фазе. Его эффективность составила 35,3% у больных с чувствительными к ХТ опухолями и 3,7% - с рефрактерными. Комбинации с кампто эффективны у 49-77% больных. Эффективность топотекана при МРЛ составляет 38%.

В среднем эффективность новых препаратов в качестве 1-й линии лечения составляет 30-50% (табл. 1) и они продолжают интенсивно изучаться в комбинированных режимах, поэтому не исключается возможность изменения подходов к выбору 1-й линии ХТ в ближайшее время.

В противоположность МРЛ, немелкоклеточный рак легкого до последнего времени относился к разряду опухолей, невысоко чувствительных к ХТ. Однако ХТ прочно внедрена в методы лечения этой болезни буквально в последнее 10-летие. Это произошло благодаря опубликованным работам о преимуществе в выживаемости у больных, получавших ХТ, по сравнению с больными, получавшими наилучшее симптоматическое лечение (преимущество по МВ - в 1,7 мес., по 1-летней выживаемости - 10%), и вследствие появления одномоментно 6 новых эффективных противоопухолевых лекарств.

Наряду с улучшением результатов лечения с введением в практику платино-содержащих режимов улучшилось и качество жизни пациентов, получавших ХТ .

Многоцентровое рандомизированное исследование ECOG при IIIB и IV стадиях также продемонстрировало улучшение выживаемости (МВ - 6,8 мес и 4,8 мес) и качества жизни у 79 больных в группе таксол + наилучшая симптоматическая терапия по сравнению с 78 больными, которым проведено лишь симптоматическое лечение .

В качестве стандартного режима в лечении больных НМРЛ на смену режиму ЕР (этопозид + цисплатин) приходят комбинации таксола с цис- или карбоплатином и навельбина с цисплатином .

Эффективность новых противоопухолевых препаратов варьирует от 11 до 36% при использовании их в качестве 1-й линии лечения и от 6 до 17% - 2-й линии (табл. 2).

Основное внимание в настоящее время уделяется изучению режимов комбинированной ХТ с новыми препаратами. Рандомизированные исследования, сравнивающие новый агент (навельбин, паклитаксел или гемцитабин) в комбинации с цисплатином по сравнению с одним цисплатином показали преимущество в выживаемости для комбинаций . Рандомизированные исследования новых комбинаций и стандартной (ЕР) продемонстрировали улучшение в выживаемости для группы с паклитакселом и цисплатином в одном из них и преимущества качества жизни у больных, лечившихся с таксолом .

Таким образом, перспективным для лечения распространенных стадий НМРЛ являются комбинации нового препарата с цисплатином или карбоплатином. Сравнение навельбина с цисплатином и паклитаксела с карбоплатином продемонстрировало одинаковые результаты (эффективность 28% и 25%; МВ 8 мес в обеих группах; 1-летняя выживаемость 36% и 38% соответственно).

Большое внимание уделяется изучению 3-компонентных режимов , включающих навельбин, таксол, гемзар с производными платины в различных сочетаниях. Эффективность этих комбинаций составляет от 21 до 68%, медиана выживаемости - от 7,5 до 14 мес., 1-летняя выживаемость - 32-55% . Наилучшие результаты получены от комбинации навельбин 20-25 мг/м2, гемзар 800-1000 мг/м2 в 1 и 8 дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. При этом режиме лимитирующей токсичностью оказалась нейтропения (III ст. - 35-50%).

Не-платиновые комбинации также оказались довольно эффективны - до 88% при использовании доцетаксела и навельбина. 6 исследований этой комбинации демонстрируют различия в дозовых режимах (доцетаксел 60-100 мг/м2 и навельбин 15-45 мг/м2) и эффективности - 20-88%. В 4 из них профилактически использовали гематопоэтические факторы роста. МВ по результатам 2 исследований составила 5 и 9 мес, 1-летняя выживаемость - 24% и 35%. Сводные результаты комбинаций новых препаратов без платиновых производных проанализированы K. Kelly (2000 г.) (табл. 2).

К вновь изучаемым агентам при НМРЛ относится тирапазамин - уникальное соединение, повреждающее клетки в состоянии гипоксии, фракция которых в опухолях составляет 12-35%, и которые трудно поддаются воздействию традиционных цитостатиков. Изучение тирапазамина по 390 мг/м2 и цисплатина 75 мг/м2 каждые 3 недели у 132 больных показало хорошую переносимость, 25% эффективность и 1-летнюю выживаемость 38% . Начато изучение оксалиплатина одного и в комбинированных режимах, а также препарата UFT (тегафур + урацил) и мультиповреждающего антифолата (МТА).

Возрастает значение химиотерапии и при операбельных стадиях НМРЛ. При операбельных стадиях, и, особенно при IIIA-IIIB стадиях болезни, изучаются режимы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии. Несмотря на недавно проведенный мета-анализ всех рандомизированных исследований 1965-1991 гг., показавший уменьшение абсолютного риска смерти на 3% к 2-м годам наблюдения и на 5% к 5 годам для больных, получавших послеоперационные цисплатин-содержащие курсы ХТ, по сравнению с только операцией, эти данные не послужили основой считать этот метод стандартным .

Мета-анализ значения послеоперационной лучевой терапии по сравнению с только операцией не выявил преимуществ в выживаемости . Однако имеется тенденция анализировать отдельно разные группы больных. При IIIB стадии сочетание цисплатин-содержащих режимов и ЛТ имеет преимущества по сравнению с одной ЛТ. Одновременное сочетание этих видов лечения лучше последовательного. Учитывая радиосенсибилизирующие свойства новых противоопухолевых агентов, создаются предпосылки для безопасной эффективной комбинированной терапии. Активным режимом является таксол с карбоплатином. Эффективность его составила 69% при IIIA стадии . Перспективно использование еженедельного режима: таксол 45-50 мг/м2 и карбоплатин 100 мг/м2 или AUC-2 в комбинации с лучевой терапией . Разрабатываются новые методики лучевой терапии: гиперфракционирование или продолженное ускорение и гиперфракционирование. Для уменьшения токсичности (в частности, эзофагитов) изучают новые липосомальные защитные факторы.

Более тщательное внимание уделяется отбору больных для каждого вида и этапа лечения. Так, показано, что только больные с N2 (наличие подтвержденных морфологически метастазов в лимфоузлы средостения) имели улучшение результатов от послеоперационной ЛТ, а для больных с N0-1 это не было подтверждено.

Неоадъювантная ХТ таксолом (225 мг/м2)и карбоплатином - AUC-6 в 1 и 22 дни с последующей операцией у больных с IB-II и T3N1 НМРЛ вызвало объективный эффект у 59% с 1-летней выживаемостью 85%.

Изучается различная длительность послеоперационных режимов. Неоадъювантная химиотерапия цисплатином 50 мг/м2 + ифосфамидом 3 г/м2 + митомицином 6 мг/м2 каждые 3 нед - 3 цикла в сравнении с операцией у 60 больных с IIIA стадией, 44 из которых имели поражение лимфоузлов средостения, показало значительное преимущество в выживаемости в группе больных с химиотерапией (МВ - 26 мес и 8 мес соответственно). Обе группы получали и послеоперационную лучевую терапию.

Комбинация циклофосфана 500 мг/м2 в 1-й день с этопозидом 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни и цисплатином 100 мг/м2 в 1-й день каждые 4 нед - 3 цикла до операции оказалось лучше, чем только операция (МВ 64 мес и 11 мес соответственно). Больные с эффектом получали 3 дополнительных курса после операции .

Параллельно и самостоятельно изучают молекулярные механизмы резистентности, тубулиновые и генные мутации в зависимости от чувствительности к химиотерапии, рецидивирования и выживаемости.

Успехи в биотехнологии привели к созданию агентов, действующих на уровне специфических клеточных изменений и контролирующих рост и пролиферацию клеток. В настоящее время исследуются: ZD 1839, который блокирует сигнальную трансдукцию через рецепторы эпидермального фактора роста; моноклональные антитела - трастузумаб (херцептин), который тормозит рост опухоли, воздействуя на продукт гена HER 2/neu, оверэкспрессия которого имеется у 20-25% больных раком легкого, блокаторы эпидермоидных факторов роста и тирозин-киназной активности и т.д. . Все это вселяет надежду на скорый будущий прорыв в лечении рака легкого.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.сайт

Таблица 3. 14-дневный вариант ПХТ по схеме CMF

Для больных старше 60 лет доза метотрексата составляет 30 мг/м 2 , 5-фторурацила - 400 мг/м 2 .

терапии с целью предупреждения возможного развития посттерапевтических изменений.

Перед началом лечения производится катетеризация перифери­ческой или центральной вены. Наиболее рациональной является аппаратная инфузия.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом рекомен­дуется проведение ПХТ с антрациклинсодержащими производ­ными (доксорубицин, эпирубицин). 4 курса.

При метастатическом поражении 4 и более регионарных лимфатических узлов проводится 4 курса ПХТ по схеме ЕС и затем 3 курса ПХТ по схеме CMF.

Проведение ПХТ по схеме CAP:

циклофосфамид 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

доксорубицин 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.

Интервал 3 недели.

Больным РМЖ с неблагоприятным прогнозом, у которых имеется патология со стороны сердечно-сосудистой системы, проводятся схемы ПХТ с эпирубицином.

Проведение ПХТ по схеме ЕС:

- эпирубицин 60-90 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

Циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

Проведение ПХТ по схеме АС:

доксорубицин 60 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й день.
Интервал 3 недели. 4 курса.

ГОРМОНОТЕРАПИЯ

У женщин в пременопаузе при наличии 8 и более метастатических лимфатических узлов после завершения 6 курсов ПХТ и продолжающейся менструальной функции показано выполнение двусторонней овариэктомии с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет. При

прекращении менструальной функции после 6 курсов ПХТ назначают тамоксифен по 20 мг в сутки в течение 5 лет.

Всем больным РМЖ III стадии в постменопаузе с положительным гормонорецепторным статусом опухоли после проведенного комбинированного и комплексного лечения рекомендуется в качестве адъювантной гормонотерапии в течение 5 лет принимать тамоксифен в дозе 20 мг в сутки.

IV стадия

Лечение больных с сохраненной функцией яичников.

Больным РМЖ с изъязвленной опухолью, осложненной инфицированием, кровотечением, выполняется паллиативная мастэктомия с санитарной целью. Лечение дополняется химиолучевой. гормональной терапией.

Больным с сохраненной функцией яичников выполняется двусторонняя овариэктомия с последующим назначением тамоксифена по 20 мг в сутки в течение 5 лет или до момента прогрессирования после проведенного лечения. После окончания эффекта от тамоксифена назначают гормонотерапию второй, третьей линии (медроксипрогестерона ацетат, анастрозол. экземестан, летрозол), а затем назначают курсы ПХТ.

Назначение других видов специального лечения зависит от локализации метастазов.

1. При раке с метастазами в контралатеральных надключичных и шейных лимфатических узлах:

Лучевая терапия: облучается вся молочная железа и все зоны регионарного метастазирования (надподключично-подмышечная и парастернальная. при необходимости - шейные лимфатические узлы). На все зоны подводится РОД 4 Гр, СОД 28 Гр (эквивалент дозы 40 Гр при традиционном режиме фракционирования). Через две-три недели лучевая терапия продолжается в режиме традиционного фракционирования дозы (РОД 2 Гр) до СОД 30 Гр. За весь курс лечения СОД эквивалентна 60 Гр. Возможно локальное (с прицельного поля.

соответствующего размеру остаточной опухоли молочной железы) дополнительное увеличение дозы до СОД. эквивалентной 80 Гр.

6 курсов ПХТ по схеме CMF или CAP.

В менопаузе добавляется гормонотерапия (антиэстрогены).

Иногда выполняется паллиативная мастэктомия для
повышения эффективности ПХТ (при значительных размерах
опухоли).

2. При раке с метастазами в других органах проводится, как правило, системная терапия (химиогормональная).

Одновременно с гормональным лечением при наличии метастатического поражения костей с выраженным болевым синдромом проводится паллиативная лучевая терапия на область метастазов.

Проведение химиотерапии следует прекращать после получения полного лечебного эффекта или при неэффективности лечения.

Наиболее приемлемыми режимами химиотерапевтических воздействий у больных РМЖ с метастазами в печени являются схемы. предполагающие использование доцетаксела и паклиггаксела в монорежиме или в комбинации с доксорубицином.

При лечении больных РМЖ с преимущественной локализацией метастазов в мягких тканях целесообразно отдавать предпочтение схеме винорельбин - 5-фторурацил.

Противоопухолевая эффективность винорельбина в инъекционной форме и для приема внутрь (капсулы) одинакова. Однако дозы разные: 25 мг/м и 30 мг/м 2 при внутривенном введении эквивалентны 60 мг/м"; и 80 мг/м"; при приеме внутрь.

Монотерапия:

Винорельбин - 25-30 мг/м 2 внутривенно или 60-80 мг/м 2
внутрь 1 раз в неделю.

Эпирубицин - 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 8, 15-й дни.

Интервал 3 недели.

3. Кальция фолинат 100 мг/м 2 с 1-го по 5-й дни.

5-фторурацил 425 мг/м 2 внутривенно болюсно с 1-го по 5-й дни. Интервал 4 недели.

4. Митоксантрон 10-14 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (30-
минутная инфузия).

Интервал 3 недели.

5. Доцетаксел 100 мг/м 2 внутривенно в 1-й день (1-часовая
инфузия).

Интервал 4 недели.

6. Паклитаксел 175 мг/м 2 (3-часовая внутривенная инфузия).

Интервал 3 недели. Полихимиотерапия 1.CMF

циклофосфамид 600 мг/м"; в 1-й и 8-й дни;

метотрексат 40 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

5-фторурацил 600 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 28-й день).

эпирубицин 60-90 мг/м 2 в 1-й день;

циклофосфамид 600 мг/м 2 (инфузия 8-15 мин) в 1-й день.
Интервал 3 недели.

3. Винорельбин + митоксантрон

винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

митоксантрон 12 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели (курс повторяют на 29-й день).

4. Доксорубицин + доцетаксел

доксорубицин 60 мг/м в 1-й день;

доцетаксел 75 мг/м 2 в 1-й день, инфузия 1 час.
Интервал 3-4 недели.

5. Доксорубицин + паклитаксел

доксорубицин 60 мг/м"; внутривенно в 1-й день;

паклитаксел 175 мг/м 2 внутривенно (инфузия 3 часа) в 1-й
день.

Интервал 3-4 недели.

5-фторурацил 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день;

эпирубицин 50-120 мг/м"; внутривенно в 1-й день;

циклофосфамид 500 мг/м"; внутривенно в 1 день.
Интервал 3-4 недели.

7. Винорельбин + 5-фторурацил

винорельбин 30 мг/м внутривенно в 1-й и 5-й дни;

5-фторурацил - постоянное внутривенное введение
750 мг/м /сут с 1-го по 5-й дни.

Интервал 3 недели.

8. Винорельбин -ьдоксорубицин

Винорельбин 25 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни;

Доксорубицин 50 мг/м 2 в 1-й день.
Интервал 3 недели.

Лечение больных в менопаузе

Лечение больных РМЖ в менопаузе начинают с назначения тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно. Через месяц оценивают реакции опухоли и метастазов на эндокринотерапию. В зависимости от вида лечебного эффекта определяются варианты гормональной чувствительности опухоли и в соответствии с ними проводят либо последовательные схемы гормонотерапии, либо химиогормональное лечение, либо полихимиотерапию. Дальнейшее лечение идентично таковому у больных РМЖ IV стадии с сохраненной функцией яичников.

При появлении рецидивов болезни после ранее проведенной терапии лечение всегда индивидуальное.

Рак грудной железы у мужчин

Рак грудной железы у мужчин лечится также, как и рак молочной железы у женщин при центральной локализации опухоли. Следует помнить, что органосохраняющие операции у мужчин не выполняются. Во всех случаях производится мастэктомия.

Рак Педжета.

При отсутствии опухолевого узла в молочной железе проводится только хирургическое лечение (мастэктомия по Madden или Patey). Допустимо выполнение широкой центральной резекции с послеоперационной лучевой терапией на молочную железу (при желании женщины ее сохранить). При

наличии опухоли в молочной железе болезнь Педжета лечится как рак соответствующей стадии.

Отечно-инфильтративный рак

1. Лучевая терапия по радикальной программе (первый этап -
по 4 Гр 7 раз на молочную железу и регионарные зоны, второй -
через 3 недели по 2 Гр до суммарной дозы 60-70 Гр). В
промежутке между первым и вторым этапами может быть
выполнена двусторонняя овариэктомия женщинам в
пременопаузе (до начала лечения таким больным целесообразно
выполнить трепан-биопсию для изучения гормонорецепторного
статуса опухоли).

2. При рецепторположительной опухоли в менопаузе (или в
пременопаузе после овариэктомии) назначается тамоксифен по
20 мг ежедневно в течение 5 лет и 6 курсов ПХТ по схемам CMF
или CAP, при рецепторотрицательной опухоли - 6 курсов ПХТ
по схемам CMF или CAP.

В дальнейшем - наблюдение либо паллиативная мастэктомия (при возобновлении роста опухоли или метастазов в лимфатических узлах).

НАБЛЮДЕНИЕ, СРОКИ И ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

После окончания специального лечения в течение первых двух лет больные наблюдаются каждые 3 месяца, на третьем году - каждые 4 месяца, на 4-5-м году - 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

При наблюдении в течение первых 5 лет раз в полгода необходим общий анализ крови, в последующем это исследование проводится 1 раз в год.

При каждом посещении необходим осмотр онкологом, онкогинеко логом.

Рентгенологическое исследование легких в течение первых 3-х лет необходимо выполнять 1 раз в полгода, затем 1 раз в год.

РАК ШЕЙКИ МАТКИ (С 53)

По данным Белорусского канцеррегистра (Злокачественные новообразования в Беларуси. Минск, 2003) заболеваемость злокачественными новообразованиями шейки матки в РБ составила 14,4 на 100 000 жителей в 1993 году и 16,1 - в 2002

В 1993 году у женщин было выявлено 783 новых случая указанной патологии и 848 - в 2002 году.

В структуре заболеваемости женского населения в 2002 году рак шейки матки составил 4,9%, занимая восьмое ранговое место.

Среди больных раком шейки матки преобладают женщины в возрасте 40-60 лет. Средний возраст пациенток составляет 54,5 года. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости раком шейки матки у женщин молодого возраста. Ранние формы болезни (рак шейки матки I-II стадий) диагностируются в 63,8% случаев, запущенные (III-IV стадии) -в 33,2%. В 3,0% случаев стадию установить не удается.

Характерно раннее возникновение метастазов в регионарных лимфоузлах. Их частота при размерах опухоли в пределах Т1 составляет 10-25%, Т2 - 25-45%, ТЗ - 30-65%. Гематогенное метастазирование наиболее характерно для мезо-нефроидного, светлоклеточного и низкодифференцированного гистологического типа опухоли. При вовлечении в патоло­гический процесс яичников возможен имплантационный путь метастаз ирования.

Гистологическая классификация рака шейки матки

(ВОЗ, 1992г.) Плоскоклеточный рак:

ороговевающий; неороговевающий; бородавчатый; кондиломатозный; переходно-клеточный; Лимфоэпителиальноподобный.

Ад енокарцином а:

муцинозная (эндоцервикальная, кишечная и перстневидно-клеточная;) эндометриоидная; светлоклеточная; малигнизированная аденома; железисто-папиллярная; серозная; мезонефроидная; Другие эпителиальные опухоли:

аденоплоскоклеточная карцинома; светлоклеточный рак; аденоидно-кистозный рак; аденоидно-базальный рак; карциноидподобная опухоль; мелкоклеточный рак; недифференцированный рак.

Анатомические области

Злокачественные новообразования шейки матки (С 53).

Внутренней части (С 53.0).

Наружной части (С 53.1).

Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и
более вышеуказанных локализаций (С 53.8).

Шейка матки неуточненной части (С 53.9).

Классификации (FIGO и TNM, 2002 г.)

В настоящее время распространенность рака шейки матки определяется в рамках стадирования по FIGO и TNM. Классификация применима только для рака шейки матки. Должно быть гистологическое подтверждение диагноза.

Поскольку многие пациентки лечатся лучевым методом и не подвергаются операции, у всех больных раком шейки матки проводится клиническое стадирование. При оценке стадий используют физикальный осмотр, методы визуализации и морфологическое изучение ткани, полученной при биопсии шейки матки (в том числе конической).

Для определения T,N и М категорий необходимы следующие процедуры:

* При Tis цистоскопия не выполняется.

Стадии по FIGO основаны на хирургическом стадировании. Это включает гистологическое исследование удаленного конуса или ампутированной части шейки матки (TNM стадии базируются на клинической и/или патологической классификации).

Регионарные лимфатические узлы

Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы таза: парацервикальные, параметриальные, гипогастральные (внутренние подвздошные, обтураторные), общие подвздошные, наружные подвздошные, пресакральные, латеральные сакральные.

Поражение других лимфатических узлов, таких как парааортальные, классифицируется как отдаленные метастазы.

2477 0

Злокачественные опухоли яичников

Большинство злокачественных опухолей (80-90%) - эпителиальные.

Среди них серозная цистаденокарцинома - 42%, муцинозная цистаденокарцинома - 12%, эндометриоидная карцинома - 15%, недифференцированная карцинома - 17 %, светлоклеточная карцинома - 6%.

В основных типах выделены пограничные (потенциально низкой злокачественности) опухоли. Они составляют около 15 % эпителиальных опухолей. Помимо морфологического типа опухоли, важнейшим независимым прогностическим фактором эффективности лечения и выживаемости больных служит степень клеточной дифференцировки эпителиальных опухолей, определяющая степень ее злокачественности. Используется система гистологической оценки по Бродерсу, причем прогностически более благоприятна I степень дифференцировки и наименее благоприятна - III (G1 - высокодифференцированная, G2 - средняя, G3 - низкодифференцированная).

Из всех опухолей стромального происхождения, включающих гранулезо-, текаколлагенпродуцирующие, а также Сертоли/Лейдиго-стромальные клетки или их эмбриональные предшественники, наиболее часто встречается гранулезоклеточная опухоль.

Герминогенные опухоли составляют менее 5% всех злокачественных опухолей яичников, но имеют важное значение, т.к. возникают у молодых девушек и женщин и требуют особого лечения, отличного от других опухолей яичников. Наиболее частыми среди этих опухолей являются дисгерминома, похожая на семиному яичек (опухоль эндодермального генеза), и эмбриональный рак, при котором отмечается повышение уровня опухолевых маркеров (сывороточного и а-фетопротеина).

Пограничные опухоли, или опухоли со слабым потенциалом малигнизации, составляют примерно 15 % всех эпителиальных опухолей яичников.

Необходимо обязательное морфологическое подтверждение диагноза подобной опухоли, поскольку ее прогноз и лечение абсолютно отличаются от других злокачественных новообразований.
Обзор 22 исследований (953 больных) со средним периодом наблюдения 7 лет показал выживаемость 92% при распространенном процессе с исключением случаев инвазивных имплантатов опухоли.

Метод лечения пограничных опухолей - операция, объем которой определяется стадией процесса, возрастом больной и ее желанием сохранить репродуктивную функцию. Больным с распространенным процессом выполняют радикальные операции в объеме экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками, удаление большого сальника и всех опухолевых узлов в виде так называемой агрессивной циторедукции.

Больным с остаточными пограничными опухолями химио- и лучевая терапия не проводятся, т. к. в многочисленных исследованиях (в т. ч. и в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) не показано ее значение. Больные без остаточных опухолей, не получающие адъювантного лечения, имеют такие же или лучшие результаты выживаемости при сравнении с лечебной группой.

В случаях быстрого роста остаточных опухолей и их повторного удаления некоторые авторы используют мелфалан или цисплатин.

Рак яичников

В первую очередь прослеживается наследственность у родственников первой степени (мать, дочь, сестра). Меньший риску женщин второй степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации BRCA1 в локусе 17q21. Ген BRCA2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы (РМЖ) , расположен на хромосоме 13q12.

У женщин с повышенным риском заболевания старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенность рака яичников - распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при I стадии, 50% - при II, 74% - при III и 73% - при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что служит причиной асцита и плеврита.

Наиболее информативные факторы прогноза при раке яичников включают следующие (табл. 9.23).

Таблица 9.23. Основные факторы прогноза при раке яичников

Примечание.«+» - благоприятный;«-»- неблагоприятный, «±» - промежуточный

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIА стадиях может выявить группу повышенного риска.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

В табл. 9.24 приводится классификация рака яичников по FIGO.

Таблица 9.24. Классификация рака яичников (FIGO)

Выживаемость больных напрямую зависит от стадии процесса (табл. 9.25).

Таблица 9.25. Выживаемость больных соответственно стадиям FIGO

Для диагностики и контроля за эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используют такие опухолевые маркеры, как раковоэмбриональный антиген (РЭА) и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии (XT) при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения повторное его повышение определяет активацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при ракеяичниковустанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размера остаточных опухолей.

Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и I степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия.

Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биоптат из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Проведенные исследования не показали улучшения отдаленных результатов с помощью неоадъювантной XT. В настоящее время агрессивная оперативная тактика в качестве начальной терапии считается предпочтительной для наилучшей выживаемости. Однако в случае сомнительного успеха операции у больных с потенциальными осложнениями и сопутствующими заболеваниями возможна неоадъювантная XT.

Тактика лечения

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности, G1-G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При III степени злокачественности (G3) 1С стадии высока вероятность рецидива (до 20 %), что требует дополнительных методов лечения.

Возможны системная химиотерапия, внутрибрюшинное (в/б) введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости и малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

После хирургического лечения проводится адъювантная XT по схеме ТС.

Стадия III

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей проводят множественные биопсии и смывы из брюшной полости.

Дальнейшее лечение включает следующее:

1. При минимальных остаточных опухолях (
Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли менее 0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо в/б введение 32Р (только, если остаточные опухоли менее 1 см) или коллоидного радиоактивного золота.

2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТС, TP, CP или СС.

Эффективность XT оценивается клинически, радиологически и по уровню маркера. Все большее значение для подтверждения полной ремиссии приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) .

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными остаточными опухолями, которым цисплатин вводили в/б, а паклитаксел - в/б и в/в, по сравнению с теми, кто получал лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной ХТ у больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV. Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную XT.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией основным проявлением, как правило, являются большие опухоли в брюшной полости и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей - прогностический фактор, существенно влияющий на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес, а после субоптимальной циторедукции - только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции лечение может быть начато с химиотерапией, чтобы после 3 курсов повторно оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Химиотерапия

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUC 7,5) + паклитаксела (175 мг/м2) 3-часовая инфузия по сравнению с цисплатином (75 мг/м2) + паклитаксел (135 мг/м2) 24-часовая инфузия.

Альтернативой режиму с паклитакселом служит схема с доцетакселом и карбоплатином, показавшая одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большей гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой. Наилучшим для первоначальной XT с учетом эффективности, токсичности и качества жизни пациента считается режим ТС (паклитаксел и карбоплатин). Цисплатин ассоциируется с большей нейро-, нефро-, ото- и гастроинтестинальной токсичностью, но меньшей миелосупрессией, чем карбоплатин.

Несмотря на отдельные данные об эквивалентной эффективности режимов ТС, САР и монотерапии карбоплатином (ICON-3), большинство авторов считают предпочтительной схему ТС.

Доцетаксел может заменить паклитаксел в случаях, требующих уменьшения нейротоксичности. Добавление третьего агента к таким комбинациям не оправдано.

Стартовый режим: паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (высокая доза для больных в хорошем общем состоянии) каждые 3 нед., всего 6 циклов. Химиотерапия должна быть начата спустя 4-6 нед. после операции.

Внутрибрюшинная XT в сравнительном исследовании продемонстрировала значительное улучшение медианы выживаемости без прогрессирования (29,8 vs 18,3 мес.) и общей выживаемости (65,6 vs 49,7 мес).

Этот вид лечения может обсуждаться для больных с минимальными остаточными опухолями, т.к. именно для этой категории пациенток он имеет преимущество: медиана выживаемости при минимальных опухолях равна 66 мес, а при больших остаточных опухолях - 26 мес.

Предпочтительным изученным режимом является следующий: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Последовательно цисплатин 100 мг/м2 в/б во 2-й день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б в 8-й день. Всего проводится шесть 21-дневных курсов лечения.

Этот подход должен быть детально обсужден с пациенткой, т.к. сопряжен с более значительной токсичностью, чем внутривенная XT. В дополнение к катетер-ассоциированным осложнениям (инфекция, выпадение, закупорка) она может сопровождаться III-IV степенью усталости, нейтро- и тромбоцитопении, а также гастроинтестинальной токсичностью, болью в животе, метаболическими нарушениями, нейропатией. Проводить внутрибрюшинную терапию следует только в клиниках, имеющих соответствующий опыт.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Поддерживающая и консолидирующая химиотерапия, так же как и высокодозная XT, не оправдана в связи с отсутствием данных об улучшении общей выживаемости.

Рецидивы рака яичников. Вторая линия химиотерапии

Таблица 9.26. Факторы прогноза рецидива рака яичников

Имеет значение и возраст больных: 5-летняя выживаемость у женщин моложе и старше 40 лет соотносится как 65 и 20%. Другие отрицательные факторы включают светлоклеточную или муцинозную гистологию, низкую дифференцировку, плохое общее состояние, неплатиновые режимы первой линии XT, наличие асцита. В целом частота рецидивов составляет 62 %.

Выбор второй линии химиотерапии основывается на чувствительности опухоли к первой линии XT.

Выделяют:

Платино-чувствительные опухоли - первая линия с производными платины эффективна, безрецидивный интервал составляет более 6 мес.;
платино-резистентные - безрецидивный интервал составляет менее 6 мес.;
рефрактерные случаи - больные прогрессируют в процессе первой линии XT.

Рецидивы рака яичников могут клинически манифестировать появлением новых симптомов или радиографическими находками по данным компьютерной томографии (КТ) , а также ростом уровня СА-125, который может предшествовать другим симптомам за 6 мес. и более.

Для женщин с бессимптомными рецидивами вопрос о целесообразности немедленного начала лечения должен быть тщательно продуман и обсужден.

Цель - паллиативное лечение с длительными ремиссиями, поскольку излечение в данной ситуации маловероятно. Немедленное начало лечения оправдано для больных с симптомами болезни, а также при наличии маленького объема опухоли, лучше отвечающего на химиотерапию. Наибольшая эффективность вероятнау больных с платино-чувствительным рецидивом и безрецидивным интервалом 12-24 мес. и более. Она составляет до 60% с медианой выживаемости до 2-4 лет. Эти больные подлежат незамедлительному началу лечения.

Для больных же с платино-резистентным рецидивом и коротким безрецидивным промежутком времени лечение может быть отсрочено до определенного момента (появление симптомов и др.), а только рост маркера СА-125 требует дальнейшего наблюдения.

Для платино-чувствительных рецидивов методом выбора является возобновление платиносодержащих режимов, в первую очередь ТС или ТР. Исключение составляет светлоклеточная аденокарцинома (мезонефроидная), которая относительно резистентна к этим режимам.

Другими режимами могут быть: липосомный доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последний режим предпочтителен для больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии XT.

Комбинированная XT продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией одним из платиновых производных. Успех зависит от продолжительности безрецидивного интервала: если он 5-12 мес. - эффект 27%, с патоморфологической полной ремиссией (пПР) - 5 %, 13-24 мес. - 33 % и пПР - 11 %, более 24 мес. - 51% и пПР- 22%.

Платино-резистентные рецидивы

Препаратом выбора для платино- и таксано-резистентных рецидивов служит липосомный доксорубицин (Доксил - в США, Келикс - в Европе). Пероральный этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-фторурацил (5-ФУ) с лейковорином и ифосфамид обладают определенной эффективностью. Альтретамин (Гексален) и оксалиплатин также могут быть использованы.

Тамоксифен дает 9,6% объективных эффектов.

Для второй линии XT более эффективны еженедельные режимы паклитаксела и карбоплатина или же доцетаксела и карбоплатина.

Активным и относительно хорошо переносимым режимом является комбинация гемцитабина 650 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и липосомного доксорубицина 30 мг/м2 в 1-й день. Гемцитабин может быть использован в комбинации с цисплатином и оксалипла-тином.

Топотекан используют в разных дозовых режимах: стандартный 5-дневный по 1,5 мг/м2/сут (нейтропения IV степени составляет 70-80% и требует снижения дозы до 1 мг/м2/сут). Для снижения гематологической токсичности топотекан может быть дополнен амифостином.

Еженедельный режим топотекана 4 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла менее токсичен. На практике 15-й день введения зачастую должен быть пропущен. Изучается 24-часовая инфузия 8,5 мг/м2 каждые 3 нед., а также пероральная форма топотекана 2,3 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 3 нед. Миелосупрессия при этом ниже. Имеются литературные данные об эффективности иринотекана у платино-резистентных или рефрактерных больных (250-300 мг/м2 90-минутная инфузия каждые 3 нед.).

Эффективность при рефрактерном раке составляет: ифосфамид - 12-20 %, альтретамин (Гексаметилмеламин) - 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) - 10-17%, этопозид (перорально) - 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) - 16-30%.

Эффективность доцетаксела - 24-41 %, винорелбина - 15%, топотекана - 14-37%, иринотекана (Кампто) - 21%, гемцитабина (Гемзар) - 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) - 29% (46% - при потенциально платино-чувствительных опухолях, 17% - при резистентных), липосомного доксорубицина - 19,7%.

Некоторые исследования продемонстрировали эффективность талидомида и леналидомида как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами.

Перспективным является новый препарат трабектедин (Йонделис), выделенный из морского продукта Ecteinascidia turbinate, а затем производимый синтетическим путем, который характеризуется уникальным механизмом действия.

При платино-чувствительных рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузий каждые 3 нед. вызвал объективный эффекту 43 % больных с медианой до прогрессирования 7,9 мес.

Преимущественной токсичностью были астения, нейтропения и повышение активности аминотрансфераз. Другие исследования подтвердили эффективность 28,3% у режима 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 3 нед. и 29,6 % у режима 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Эффективность, согласно 3 исследованиям II фазы, составила 34% с медианой до прогрессирования 5,8 мес. у больных с платино-чувствительными опухолями и 8% и 2,1 мес. - с платино-резистентными. Комбинированный режим трабектедина с доксорубицином считается перспективным в качестве второй линии XT рецидивов рака яичников.

Бевацизумаб (Авастин) в дозе 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. показал обнадеживающие результаты. Он может применяться в комбинации с паклитакселом (3-недельный или еженедельный режим) или с эндоксаном (50 мг/сут внутрь длительно под контролем за показателями крови). Следует иметь в виду побочные эффекты бевацизумаба, особенно опасность перфорации кишки при ее вовлечении в процесс или же после облучения брюшной полости.

Режимы терапии

Паклитаксел (Таксол) - 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) 3-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2-рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола (дифенилгидралин гидрохлорид) в/в струйно за 30-60 мин до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид (ПВХ) .

Паклитаксел 70-80 мг/м2 в растворе 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл в/в 60-минутная инфузия еженедельно в течение 6 нед. или в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Премедикация: дексаметазон 20 мг в/в струйно за 30 мин, димедрол 50 мг в/в за 30 мин и ранитидин 50 мг в/в в 20-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы за 30 мин до введения паклитаксела.

Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин - 75-100 мг/м2 в/в капельно с гипергидратацией и форсированным диурезом каждые 3 нед.

Карбоплатин - 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие AUC и клиренса креатинина у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле Калверта.

Доксорубицин липосомный (Доксил, Келикс) - 40-50 мг/м2 в/в инфузия в 250 мл 5% глюкозы для дозы до 90 мг и в 500 мл - для дозы более 90 мг каждые 3-4 нед. Начальная скорость введения 1 мг/мин в течение 10-15 мин. При отсутствии реакций скорость увеличивают и вся доза может быть введена за 60 мин.

Альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дней, или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 3640 мг/м2), или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 5460 мг/м2).

Оксалиплатин - 135 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия каждые 3 нед., разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорелбин (Навельбин) - 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Топотекан -1,5 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в течение 5 дней, или 2,3 мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней, или 2,25-4 мг/м2 30-минутная инфузия в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Иринотекан - 250-350 мг/м2 30-минутная в/в инфузия 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают до не более 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) - 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Этопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/сут внутрь в течение 21 дня каждые 4 нед. (общая доза на цикл - 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в/в 30-минутная инфузия ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла. Через 1 ч 5-ФУ - 375 мг/м2 в/в струйно за 3-5 мин ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла.

Трабектедин (Йонделис) - 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия или 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Комбинированная химиотерапия ТС

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторение цикла каждые 3 нед.

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) - 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 в/в во 2-й день.

Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией.
Карбоплатин - AUC 6 в/в или цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Циклофосфамид - 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин - 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Ифосфамид - 3000-4000 мг/м2 в/в (+ месна) в 1-й день или 1500 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна).
Цисплатин - 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день. Повторение цикла через 2 нед.
Гемцитабин - 750 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин - 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Гемцитабин - 650 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Липосомный доксорубицин - 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Винорелбин (Навельбин) - 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Липосомный доксорубицин (Доксил, Келикс) - 30 мг/м2 90-минутная инфузия, затем Трабектедин -1,1 мг/м2 3-часовая инфузия. Повторение цикла каждые 3 нед.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа - 20-40 мг, фторурацил - 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин - 30-60 мг, митоксантрон - 25-50 мг. В/б можно ввести и большую дозу тиотепы - 60-100 мг. Эффективно в/б введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН-а2 по 5-50 млн ЕД.

Стромальные и герминогенные опухоли яичников

Они могут быть разделены на три группы:

Стромальные опухоли яичников связаны с повышенной секрецией эстрогенов и сопутствующим раком эндометрия у 7,8% больных. 43% опухолей бывают текаклеточными, 24% - гранулезоклеточными и 33% - смешанными тека- и гранулезоклеточными. Наихудший прогноз при гранулезоклеточных опухолях с метастазами. В случае остаточных опухолей после операции используют лучевую терапию в дозе 50-60 Гр на область малого таза. При распространенных метастазах применяют алкилирующие агенты, доксорубицин, комбинацию PVB и комбинации, используемые при раке яичников.

Опыт лечения Сертоли/Лейдиго-клеточных опухолей невелик в связи с их редкостью. Описана эффективность комбинаций VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и САР (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачественных смешанных опухолях яичников размер опухоли и гистологическое строение служат основными факторами, определяющими прогноз. Прогноз, как правило, бывает плохим при больших опухолях, в которых более У3 составляют элементы опухоли эндодермального синуса, хориокарциномы или незрелой тератомы III степени злокачественности.

При герминогенных опухолях, которые чаще всего встречаются в юном и подростковом возрасте, операцией выбора при поражении одного яичника служит односторонняя овариосальпингэктомия и биопсия второго яичника. При двустороннем поражении проводится пангистерэктомия.

Многие опухоли продуцируют белки и ферменты, которые могут быть определены в сыворотке в качестве маркеров опухоли: альфафетопротеина (АФП) , хорионического гонадотропина (ХГ) , лактатдегидрогеназы (ЛДГ) .

5-летняя выживаемость зависит от стадии: при стадии 1С - 100%, стадии II - 85%, стадии III - 79%, стадии IV - 71 %.

При дисгерминомах менее 10 см в диаметре без нарушения капсулы и прорастания в другие органы и без асцита 10-летняя выживаемость после консервативных операций составила 88,6% в одной серии исследований; при этом многие женщины имели по одной и более нормальной беременности, закончившейся родами после односторонней овариосальпингэктомии. Даже в случае нерадикальных операций после последующей химиотерапии по схеме ВЕР или PVB возможны хорошие отдаленные результаты.

Все больные, за исключением тех, кто имеет I стадию и I степень злокачественности (G1) незрелой тератомы и стадию IA дисгерминомы, нуждаются в послеоперационной XT.

Больным после операций с неполным удалением опухолей (циторедуктивные) также проводится 3-4 курса XT по схеме ВЕР или PVB (табл. 9.27).

У больных, имеющих множественные внебрюшинные поражения или же не подлежащих оперативному лечению по общему состоянию, на I этапе лечения проводится химиотерапия. Больные, не ответившие на схему ВЕР, получают в качестве второй линии XT по схеме VAC или VIP. Вопрос о последующей операции решается после тщательного обследования и контроля уровня маркеров.

Комбинированная XT включает набор препаратов и схем лечения, используемых при герминогенных опухолях яичка. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина для юных пациенток предложена некоторая модификация режимов лечения по схемам PVB и ВЕР.

Может ли карбоплатин заменить цисплатин в используемых комбинациях? Карбоплатин ассоциируется с меньшей ото- и нейротоксичностью. При многих опухолях, однако не при всех, карбоплатин может заменить цисплатин, не снижая эффективности. Однако это не относится к герминогенным опухолям яичка. При овариальных герминогенных опухолях карбоплатин может быть заменой цисплатину.

При лечении детей с экстракраниальными герминогенными опухолями 5-летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 91 и 88% соответственно при использовании комбинации карбоплатина, этопозида и блеомицина.

Режимы терапии

Блеомицин - 30 мг в/в или в/м 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Этопозид (VP-16) - 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день.

PVB или УВС

Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни.
Блеомицин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) непрерывная в/в 24-часовая инфузия ежедневно в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно в 4-8-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й дни.

Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Ифосфамид - 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.

Винбластин - 0,11 мг/м2/сут в/в в 1-й и 2-й дни.
Ифосфамид - 1200 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.

Паклитаксел (Таксол) - 250 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день
Ифосфамид - 1500 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 в/в во 2-й день.
Этопозид - 1 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Блеомицин - 15 мг/м2 в/в в 3-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.

Схемы второй линии химиотерапии

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

Для незрелых тератом II и III степени злокачественности лучшей считается схема VAC или подобная комбинация с винбластином: Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин - 0,5 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид - 800 мг/м2 в/в в 3-й день.

В.А. Горбунова