Что такое рандомизированное исследование. Этика рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Проблемы. Недостатки контролируемых рандомизированных исследований

Рандомизированное контролируемое испытание

Клиническое испытание (КИ) -- это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

При наличии контрольной группы (сравнения) говорят о контролируемом КИ, а при формировании групп методом рандомизации - о рандомизированном контролируемом испытании (РКП, randomized controlled trial по классификации типов исследования в MEDLINE).

Преимущества - полученные в РКИ результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобшаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобшаемость.

Для исследования отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной или группой лечения, подвергается вмешательству (например, прием нового лекарственного средства), которая, предполагается, будет эффективным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится в таких же условиях, что и первая, за исключением того, что составляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого терапевтического вмешательства.

Формирование выборки. Среди многих причин, по которым пациенты с изучаемым заболеванием не включаются в исследование, основными являются следующие три причины:

1) Больные не отвечают установленным критериям включения. Это нетипичный характер заболевания, наличие других заболеваний, плохой прогноз заболевания, высокая вероятность несоблюдения больным предписанного лечения. Данное ограничение повышает достоверность исследования: сокращается возможность исходов не связанных с самим лечением.
2) В случаях отказа пациентов от участия в экспериментах (клиническом испытании).
3) Исключаются пациенты, которые на ранних стадиях испытания показали неспособность строго следовать предписанной методике лечения. Это позволит избежать финансовых и лечебных напрасных усилий и снижения достоверности исследования.

Выделяют следующие варианты структуры РКИ.

Параллельная - параллельное (одновременное) исследование в группах активного вмешательства и контроля проводится независимо друг от друга. Это наиболее распространенная структура исследования.

Перекрестная - исследование, проводимое в одной группе больных с последовательной сменой методов лечения, разделенных периодом «вымывания» (для исчезновения эффекта предшествующего вмешательства). Подобные исследования проводятся у больных со стабильными и обычно хроническими патологическими состояниями.

Парная - способ формирования групп в КИ, при котором каждому участнику основной группы соответствует участник в контрольной группе, обычно подобранный по каким-то общим признакам.

Последовательная - способ проведения исследования, когда решение о прекращении принимается при достижении различий между группами (обычно исследование прекращается в установленный заранее срок).

Факторный протокол - исследование проводится в группах, в которых применяются комбинации вмешательств. Например, при факторном протоколе 2x2 (для двух видов лечения) формируются четыре группы, в двух из которых применяется один из видов лечения, в третьей - ни один из них, в четвертой - оба. Факторная модель используется также при оценке воздействия различных доз одного лекарственного средства и комбинаций ЛС.

Адаптивная - набор участников в группу, получающую худшее, по накапливаемым оценкам, лечение, по ходу исследования уменьшается.

Дизайн Зелена - участникам, распределенным в группу изучаемого вмешательства, предоставляется возможность отказаться от него и перейти в группу контроля. Применяется при изучении вмешательств, в отношении которых у пациентов есть сильные предпочтения.

По сравнению с параллельной структурой КИ другие варианты относительно сложны как для выполнения, так и для понимания их результатов и применяются обычно в том случае, когда параллельная структура представляется неподходящей или невозможной. Для планирования испытаний с такими типами структуры, а также для анализа получаемых при этом данных требуется консультация специалиста по статистике.

Проводимое испытание характеризуется практической ценностью, сложностью и эффективностью. Результаты лечения должны быть воспроизводимы и применимы в обычной клинической практике. Необходимо знать: достаточно ли изучаемое вмешательство отличается от альтернативных методов лечения.

О ценности изучаемого метода лечения (лекарственного средства) можно судить только в результате сравнения его результатов с эффектом других лечебных мероприятий, т.е. провести сравнение между группами, получавших различное лечение. Или же можно сравнивать эффект метода лечения с отсутствием такового. Последний метод позволяет оценить общий эффект медицинской помощи как связанный с исследуемым вмешательством, так и не связанный с ним.

Лечение плацебо. Можно сравнивать эффект исследуемого лечения (лекарственного средства) с назначением плацебо. Плацебо - это лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему ввиду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора. Плацебо-эффект - изменение состояния пациента (отмечаемое им самим или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с фармакодинамическим эффектом лекарственного средства. Эффект плацебо рассматривается исследователями как базальный уровень для измерения специфических лечебных эффектов. Необходимо разграничить специфические и неспецифические эффекты лечебного вмешательства для его объективной оценки. клинический рандомизированный испытание выборка

Плацебо при клинических испытаниях лекарственных средств полезно для следующих целей:

3) разграничения собственно фармакодинамических и психологических эффектов препарата;
4) отличие эффектов лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий и влияния других внешних факторов;
5) избежать получения ложноотрицательных заключений.

Можно сравнивать исследуемое лечение с обычным лечением - это приемлемо в тех случаях, когда доказана эффективность обычного лечения.

слепой метод.

6) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
7) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
8) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Для исследования специфического лечебного действия вмешательства (лекарственного средства) необходимо распределять пациентов по группам случайным образом, т.е. путем рандомизации. Рандомизация - оптимальный метод выбора лечения, который позволяет избежать систематической ошибки при разделении пациентов на группы. Проведение рандомизации позволяет распределять больных в группы преимущественно с одинаковыми характеристиками.

Если участники испытания знают, кто какой вид лечения получает, то имеется вероятность изменения их поведения, которое может стать причиной систематической ошибки. Для уменьшения этого эффекта применяется слепой метод. Слепой метод в клинических испытаниях может быть проведен на следующих уровнях:

9) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
10) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
11) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Используются «простой слепой метод» (не информирован пациент) или «двойной слепой метод» (не информирован и пациент, и исследователь). Таким образом, «двойной слепой метод» служит видом контроля для предупреждения влияния предвзятости на результаты исследования.

Результатам рандомизированных контролируемых испытаний с использованием слепого (маскированного) метода следует отдавать предпочтение перед любой другой информацией об эффектах лечения. Однако такие испытания имеют ограничения: дороговизна проведения; может не оказаться достаточного числа пациентов с изучаемым заболеванием; длительность эксперимента; непонимание врачей и пациентов в необходимости проведения клинических испытаний и другие. При решении многих клинических вопросов не всегда возможно и практично опираться на результаты рандомизированных клинических испытаний, поэтому используются и другие доказательства.

КАКИЕ ВИДЫ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ СУЩЕСТВУЮТ? ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ РАНДОМИЗИРОВАННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛДЕОВАНИЙ

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. На практических занятиях студенты легко и быстро запоминают дизайн «слепого» исследования. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования. В настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. При проведении многоцентровых РКИ в испытания участвует несколько учреждений, что обеспечивает формирование однородной по всем прогностическим признакам большой выборки за короткий срок.

Преимущества и недостатки рандомизированных контролируемых исследований

Преимущества:

· Результаты исследований не зависят от мнения исследователей, систематическая ошибка не оказывает большого влияния. обеспечивает отсутствие различий между группами.
· Наиболее убедительный способ проведения
· Контролируют известные и неизвестные искажающие факторы
· Возможность проведения в последующем мета-анализа

Недостатки:

· Высокая стоимость.
· Методика выполнения сложна, сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием), что приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных включенным в рандомизированные исследования.
· Этические проблемы.

Рандомизация является ключевым понятием анализа медицинских данных.

Термин «рандомизация» относится не к выборке, а к способу ее генерирования.

Говоря, что группа данного размера является простой случайной выборкой из большей группы, мы подразумеваем, что все возможные выборки этого размера извлекаются с равными вероятностями.

Говоря, что обработка назначается объектам случайно, мы подразумеваем, что вероятность назначения каждого вида обработки одинакова для всех объектов.

На необходимость рандомизации впервые указал Р.Фишер .

Рандомизация преследует три цели:

гарантирует, что наши предпочтения не повлияют на формирование групп с различными видами обработки

предотвращает опасность, связанную с выбором на основе личных суждений

наконец, при случайном (рандомизированном) распределении обработок самый строгий критик не сможет сказать, что группы пациентов рассматривались по-разному вследствие наших предпочтений

Рандомизация в клинических испытаниях

Предположим, необходимо провести клинические испытания лекарственного препарата, чтобы установить его эффективность.

Для этого, например, 50 больным назначают лекарство, а другим 50 больным назначают нейтральный препарат («пустышку»),

Предположим еще, что больные поступают на испытания сериями, в течение некоторого времени, а не одновременно.

Рассмотрим два метода рандомизации.

В первом методе требуется выбрать 50 различных чисел между 1 и 100, активное лекарство должно быть назначено тем из 100 больных, чьи номера попали в этот набор. Остальные 50 пациентов будут получать нейтральный препарат.

Этот метод имеет два недостатка. Во-первых, если придется преждевременно завершить исследование, то общее число пациентов, принимавших активный препарат, с большой вероятностью не будет равно числу пациентов, принимавших нейтральный препарат.

Между тем статистические методы сравнения теряют чувствительность, если размеры выборок различаются.

Во-вторых, если клиническое состояние пациентов, включающихся в испытание в один момент времени, отличается от состояния пациентов, включающихся в другой момент, или меняются правила приема препаратов, то, несмотря на рандомизацию, две группы, возможно, будут отличаться по типу пациентов или по правилам приема лекарств (см. ).

Второй возможный метод рандомизации лишен недостатков, присущих первому.

С помощью этого метода проводится независимая последовательная рандомизация пациентов, поступающих в течение коротких промежутков времени, по группам лечений.

Предположим, что ежемесячно в испытаниях начинают участвовать десять больных.

Разумно случайно назначать пяти пациентам лечение одного вида, а остальным пяти пациентам— другого, повторяя случайное назначение каждый месяц, по мере поступления новых партий больных.

Реализацию этой процедуры можно осуществить, например, с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в STATISTICA .

Будем вести просмотр по десяти цифрам от 0 до 9, поскольку выбор ведется из 10 больных. Нулем обозначим десятого больного.

Если мы начнем с пятого столбца, то первыми пятью различными цифрами окажутся 2, 5, 4, 8, 6. Значит, из десяти больных второму, пятому, четвертому, восьмому и шестому будет назначен активный, а остальным — нейтральный препарат.

Продолжая просматривать таблицу, увидим, что из следующих десяти больных первый, третий, пятый, восьмой и десятый будут принимать активный, а остальные — нейтральный препарат. Использовав первые цифры в столбце, можно продолжать просмотр по вторым цифрам этого столбца.

Для каждой следующей группы больных следует получать новый набор случайных чисел, чтобы избежать смещений, которые могут появиться вследствие скрытой периодичности типа больных или ввиду того, что сотрудникам клиники вскоре будет ясен вид лекарства (он должен быть неизвестен сотрудникам, контактирующим с пациентами).

Частный случай этого метода — испытания на парах пациентов, когда один из двух пациентов получает активный, а другой - нейтральный препарат.

В этом случае рандомизацию проводить очень просто.

Сначала каким-либо образом, например, по алфавитному порядку фамилий, выделяют одного из двух больных как первого.

Этот выбор надо сделать до проведения рандомизации. Затем, начиная с любого удобного места, просматривают однозначные числа в таблице случайных чисел.

Если цифра нечетная — 1, 3, 5, 7 или 9, то первый больной принимает активный, а второй — нейтральный препарат. Если цифра четная — 0, 2, 4, б или 8, активное лекарство назначают второму больному.

Рандомизированными клиническими испытаниями называются исследования новых форм и методов профилактики и лечения. В шкале прочих видов испытаний данных методов они занимают наиболее высокое, с точки зрения доказательности результатов и вероятности наличия системных ошибок.

К прочим видам исследований относятся:

Проспективные когортные, позволяющие провести исследование факторов риска, а также прогностических факторов. Данный подход предусматривает прослеживание большой группы испытуемых на протяжении достаточно длительного периода времени (порядок – годы). Сама группа разбивается на подгруппы с присутствием или отсутствием факторов риска, после чего производится оценка влияния данных факторов на клинические переменные, подверженные исследованию. Примером таких испытаний может служить оценка влияния наркотиков и алкоголя на динамику, с которой развивается ВИЧ-инфекция у больных алкоголизмом и наркоманией.
Клинические испытания вида: «Случай-контроль». Данные исследования являются ретроспективными, предназначенными для изучения событий, которые трудно смоделировать в клинических условиях или являющимися редкими. В этом случае интересующие параметры сравниваются в группе больных, подверженных определенному заболеванию с теми же параметрами у группы здоровых людей. К примеру, для того, чтобы проследить, как с точки зрения генетики возникает предрасположенность к алкоголизму, необходимо сравнить частоту распределения аллей специальных генов определенного числа больных алкоголизмом и здоровых из группы испытуемых.
Проводится исследование серий случаев, то есть исследуются характеристики группы больных или естественное течение их болезни.
Проводится описание частных случаев, то есть описываются клинические случаи, указывающие на зависимость индивидуума от наркотиков или редкого лекарства.

Результаты исследований требуют подтверждения. Если доказательность результатов в приведенном перечне убывает, то, вероятно, что в результаты исследования закрались систематические ошибки. Чем эта вероятность выше, тем более спорными являются результаты исследований. Здесь следует определить, что такое рандомизированные клинические испытания. Это исследования, обладающие наиболее высокой доказательностью. Метод рандимизированных клинических испытаний является методологически наиболее близким к научному классическому эксперименту. При правильном планировании он почти не приводит к систематическим ошибкам.

Планирование исследований.

Порядок проведения исследований определяется основным документом, который называется протоколом исследования. В нем сформулирована цель исследования, прописана методика отбора испытуемых и формирования из них групп; описывается проведение вмешательства, а также регистрация полученных результатов и статистика обработки данных. Обозначен также дизайн протокола.

Цель исследования должна быть четкой, заранее определенной. Это является основным принципом доказательной медицины.

К видам целей, к достижению которых стремятся клинические рандомизированные испытания, относятся:

Определение и установление эффектов лекарственного средства, и сравнение их с контрольными параметрами.
Определение эффектов побочных действий лекарственных веществ.
Определение критериев качества жизни, а также оценивание стоимости лечения.

Кроме всего прочего, четкая формулировка целей исследования облегчает определение выбора дизайна исследования, который может быть различным для рандомизированного клинического испытания. Наиболее популярна модель проведения исследования в двух параллельных группах. В этом случае, в результате рандомизации осуществляется формирование двух (нескольких) групп испытуемых. Далее каждая из этих групп получает лекарство, отличное от того, которое получает другая группа (как вариант – одна из групп получает плацебо).

Факториальный дизайн в исследовании применяется в случаях, когда есть необходимость определения эффективности комбинированной терапии различными двумя препаратами. Во время оценки результатов испытания с помощью метода двухфакторного дисперсионного анализа, существует возможность определения лечебного эффекта каждого препарата отдельно, а также эффекта, который дает их взаимодействие друг с другом.

Перекрестная модель рандомизированных клинических испытаний используется для сравнительного изучения 2-х методов лечения. Сущность модели заключается в том, что каждый участник испытания поочередно апробирует оба препарата, тем самым определяя эффективность каждого из них и сравнивая результаты. Данный метод чаще всего используется во время исследований небольших по численности выборок испытуемых, потому что именно он дает возможность применения статистических методов с менее жесткими критериями достоверности. Ограничением для данного метода может быть лишь то обстоятельство, что остаточные эффекты в наркологии обладают слишком продолжительным ликвидационным периодом. Кроме того, возможно присутствие остаточных эффектов предшествующего приема первого препарата, которые оказывают влияние на достоверность результатов последующего лечения вторым препаратом.

Рандомизированные клинические испытания по сути являются проспективными. Но при этом подразумевают варианты контроля: отсутствие лечения, плацебо, другое активное лечение, «обычное лечение», другая доза этого же препарата, контроль исходного состояния.

Во время исследования новых лекарственных препаратов наиболее часто используется плацебо-контроль, так как это максимально корректный методологически метод определения того, насколько лекарственное средство или способ лечения является эффективным. Однако, следует отметить, что технология использования плацебо-контроля может быть этичной только в случаях, когда отсутствие необходимого лекарства не может принести существенного вреда испытуемому.

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод с английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». Эталонным дизайном клинических исследований является рандомизированное контролируемое исследование.

Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, рандомизация, «золотой стандарт».

Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований . Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию . Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения . К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования .

Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми.

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участников случайным образом распределяют по группам с помощью процесса, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие - в контрольную (например, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут наблюдение в течение определенного времени и проводят анализ исходов, формулируемых в начале исследования (например, летальный исход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимого вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на практике все не так гладко.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам (одноцентровой), поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования) многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях :

Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования .

Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.

Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства называют мета — анализом. За счет увеличения размера выборки при мета — анализе обеспечивается большая статистическая мощность, чем в каждом отдельном испытании. Важно, однако, помнить, что некорректно проведенный мета-анализ может вводить в заблуждение из-за недостаточной сопоставимости групп больных и условий проведения лечения в различных исследованиях .

РКИ - «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований. Однако это положение истинно только при определенных типах клинических вопросов. Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, терапевтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, помнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж особенно если их не проводят) РКИ обладают рядом важных недостатков.

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятельности:
многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени;
большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские институты, университеты, правительство или фармацевтические компании, которые в конечном итоге диктуют направление исследований;
вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки).

Скрытые систематические ошибки, возникающие при проведении РКИ, могут возникать в результате следующих причин:
несовершенная рандомизация
отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодных для исследования (исследователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);
исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится ослепление).

Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственного препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе пациентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50-60 лет)
Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы решили провести исследование)
Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсификацию, а не подтвердить собственную гипотезу;)
Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп
Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирование количественных результатов из нескольких подобных исследований) .

Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.

Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2 Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3 Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.

4 Healy D.P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– P. 648-654.

5 Hйbert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6 Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

7 Самородская И.В. Клинические исследования: контролируемые и рандомизированные // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 19-22.

8 Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования – проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.

9 Болякина Г.К., Закс И.О. Примеры рандомизированных исследований в интенсивной терапии (по материалам журнала «Critical Care Medicine» // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 22-28.

А.М. Раушанова

РКЗ — медициналық зерттеулер кезінде «алтын стандарт»

Т ү йін: Жоспарланған эксперименталдық зерттеу міндет шарты ол рандомизацияны жүргізу. Ағылшын тілінен «random» сөзбе-сөз аударылымы ол «Істелген немесе тәуекелдеп сайлаулы, кездейсоқ, ретсіз» деген мағынаны білдіреді. Клиникалық зерттеу эталондық дизайны рандомизирлық бақыланбалы зерттеу.

Т ү йінді с ө здер: рандомизирлық бақыланбалы зерттеу, рандомизация, «Алтын стандарт».

A.M. Raushanova

RCT — «gold standard» in medical research.

Resume: Obligatory condition well-designed experimental study is to provide randomization. The literal translation of English «random» means «made or chosen at random, casual, messy.» Reference design of clinical trials is a randomized controlled study.

Keywords: a randomized controlled trial, randomization, the «gold standard.»