Понятие о веществах-агонистах и антагонистах. Основы клинической фармакологии: фармакодинамика, агонизм и антагонизм, специфичность препаратов Другие «мишени» для лекарственных веществ

Агонисты рецепторов - лекарственные вещества, стимулирующие рецепторы, сходны с природными медиаторами или гормонами. Их ценность при патологических состояниях состоит в том, что они обладают большей устойчивостью, чем истинные медиаторы, по отношению к разрушающим веществам, поэтому их действие продолжительнее действия природных веществ, эффекты которых они имитируют.

В начале настоящего столетия было высказано предположение о том, что некоторые лекарства вызывают эффекты в результате связывания со специализированными рецепторами на клетках. Тот факт, что кураре устраняет сокращение мышцы, вызванное никотином, и не предотвращает сокращение, вызванное ее электростимуляцией, позволил Langley (1905) сделать вывод о том, что то и другое вещество действует в результате образования комплекса с определенным компонентом на мышечной клетке, но не с сократительным веществом. Его назвали рецепторным веществом, или рецептором . В последующие годы понятие «рецептор» использовали как основу для концепции, позволяющей не только обсуждать механизмы действия известных лекарств, но и осуществлять поиск новых. Количественное определение рецепторов и изучение их распределения стали возможными после того, как было установлено, что яд змеи α-токсин (в который можно внести радиоактивную метку) избирательно связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на синапсах в скелетной мускулатуре. С помощью электронной микрофотографии в этой ткани были выявлены рецепторные молекулы. Стало очевидным, что классическая концепция, в соответствии с которой взаимосвязь вещества и рецептора рассматривали как «ключ и замок», слишком ограниченна. Метод с использованием радиолигандов позволяет определять количество и изучать связывающую способность рецепторов как на целых клетках, так и в препаратах, приготовленных из их оболочек.

Было установлено, что количество рецепторов не постоянно , а изменяется при разных обстоятельствах. Оно уменьшается при длительном воздействии на ткань антагониста, что может привести к развитию тахифилаксни, т.е. к утрате эффективности при повторном частом применении препарата, например бронхорасширяющего действия симпатомиметиков при бронхиальной астме. Длительное воздействие агониста сопровождается образованием новых рецепторов. В связи с этим быстрая отмена бета-адреноблокаторов у больных, страдающих стенокардией или аритмией, может сопровождаться ухудшением состояния, так как катехоламины, циркулирующие в крови, оказывают более сильное действие в связи с увеличением количества бета-адренорецепторов.
Большинство рецепторов представляет собой белковые молекулы. При связывании с рецептором агониста изменяется конформация белковой молекулы, что сопровождается изменением внутриклеточных процессов, определяющих реакцию на лекарственный препарат. Например, активация бета-адренорецепторов катехоламином (первичный мессенжер) повышает активность аденилатциклазы, ускоряющей образование цАМФ (вторичный мессенжер), регулирующего активность нескольких ферментативных систем, активирующих клетку. Влияние лекарственного вещества на рецептор может опосредоваться также воздействием на функцию мембранных ионных каналов, тесно связанных с рецептором (например, с никотиночувствительным ацетилхолиновым рецептором), или изменением уровня внутриклеточного кальция (например, реализация некоторых эффектов через мускариночувствительные рецепторы).

Агонисты рецепторов

Агонисты рецепторов - лекарственные вещества, стимулирующие рецепторы, сходны с природными медиаторами или гормонами. Их ценность при патологических состояниях состоит в том, что они обладают большей устойчивостью, чем истинные медиаторы, по отношению к разрушающим веществам, поэтому их действие продолжительнее действия природных веществ, эффекты которых они имитируют. Например, бронхорасширяющее действие сальбутамола продолжительнее, чем адреналина.

Антагонисты рецепторов

Антагонисты (блокаторы) рецепторов близки к природным агонистам, поэтому рецептор «узнает» их, но, занимая рецептор, антагонисты не активируют его, при этом и естественный агонист не может активировать его. Лекарственные средства, занимающие и не активирующие рецептор, называются чистыми антагонистами .
Частичные агонисты. Некоторые лекарства, блокирующие рецептор, способны частично и стимулировать его, т. е. обладают свойствами как антагониста, так и агониста. Их эффекты зависят от обстоятельств, например налорфин в средних дозах выступает в роли антагониста опиоидов по отношению к их угнетающему действию на дыхательный центр, но в больших дозах может усиливать угнетение дыхания. В связи с этим с появлением налоксона, чистого антагониста, налорфин утратил свое клиническое значение. Такие вещества, как пентазоцин, называют средствами со свойствами частичных агонистов. Пиндолол и окспренолол относятся к бета-адреноблокаторам, обладающим этими свойствами. Их нередко называют бета-блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью в отличие от пропранолола (анаприлин), не обладающего свойствами агониста и поэтому представляющего собой чистый антагонист. Разница между ними по клиническим признакам довольно существенна, так как у больных в состоянии покоя пропранолол (анаприлин) заметнее урежает пульс в отличие от пиндолола, несмотря на то что оба препарата защищают организм от воздействия изменяющейся концентрации катехоламинов в крови, так как блокируют бета-рецептор. В связи с этим при физических нагрузках и тот и другой препарат в равной мере нивелирует рефлекторную тахикардию. Возможно, что при определенных условиях такие различия в действии могут иметь терапевтическое значение.

Связь с рецептором

Если связывание с рецептором слабое (водородные, вандерваальсовы, или электростатические, связи), то оно обратимо, если же прочное (ковалентное), то необратимо.
Антагонист, обратимо связывающийся с рецептором , может быть вытеснен из этой связи по закону действующих масс, согласно которому скорость химической реакции пропорциональна концентрации реагирующих веществ. При увеличении концентрации агониста в достаточной степени (конкуренция) реакция рецептора восстанавливается. Это явление нередко наблюдают в клинической практике. Если у больного, принимающего бета-адреноблокаторы, при физической нагрузке учащается пульс по сравнению с его частотой в покое, это свидетельствует о способности его симпатической нервной системы высвобождать то количество норадреналина (агонист), которое устраняет блокирующее действие использованной дозы препарата. Увеличение дозы бета-адреноблокатора может ограничить или даже полностью нивелировать тахикардию, вызванную физической нагрузкой, что свидетельствует о большей выраженности блокады, которая усилилась из-за большого количества препарата, способного конкурировать с эндогенным медиатором. Поскольку агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, эти взаимоотношения лекарств получили название конкурентного антагонизма (например, использование конкурентных антагонистов при передозировке бета-адреноблокаторов). При графическом изображении зависимости эффекта от логарифма дозы и использованием данных изучения реакции на агонист, опосредуемой через рецептор на изолированных тканях, или по функциональной реакции организма, получают S-образную (сигмоидная) кривую, центральная часть которой образует прямую линию. Если измерения проводятся в присутствии антагониста и кривая, параллельная первой, смещается вправо, это свидетельствует о конкурентном взаимодействии агониста и антагониста - конкурентный антагонизм .
Феноксибензамин - препарат, необратимо связывающийся альфа-адренорецепторами. Поскольку он не может быть вытеснен из рецептора, увеличение концентрации агониста не может полностью восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Антагонизм этого типа называют необратимым. Кривые, графически изображающие логарифм доза - эффект для агониста в отсутствие и в присутствии неконкурирующего антагониста, не параллельны. Таким образом, действуют некоторые токсины, например альфа-бунгаротоксин, входящий в состав яда некоторых змей, необратимо связывает рецептор ацетилхолина и поэтому применяется в фармакологических исследованиях. Нормализация реакции после необратимого связывания происходит только после элиминации лекарственного вещества из организма и синтеза новых рецепторов, поэтому действие подобных веществ продолжается и после прекращения их введения.

Механизм действия лекарств, основанный на регуляции рецепторов

Реакцию клеток обеспечивают рецепторы. В структуру и химические свойства каждого химического регулятора встроена определенная биологическая информация. Для того чтобы она могла быть воспринята клеткой, она должна быть расшифрована, подобно тому как радиоприемник расшифровывает именно те радиоволны, на которые он настроен. Рецептор в определенной степени напоминает активный участок фермента, т.е. он представляет собой макромолекулярный участок, по своей конфигурации и распределению ионных зарядов комплементарный соответствующему гормону. Однако в то время как в субстрате при взаимодействии с ферментом происходят химические изменения, а фермент не изменяется, гормон при взаимодействии с рецептором также не изменяется, но их взаимодействие приводит к изменению рецептора. После изменений в строении и распределении зарядов в рецепторе начинается направленное изменение клеточной активности.
Подобно ферментам, рецепторы служат обычным местом приложения действия лекарственных веществ. В физиологических условиях на ферменты и рецепторы направляются селективные химические воздействия, и, если в препарате оказывается достаточно понятная клеткам информация, он сможет «обмануть» механизм регуляции организма. Подобно тому, как ингибиторы ферментов, например аллопуринол, часто очень сходны по химическому составу с обычным субстратом, антагонисты рецепторов сходны с природными гормонами. Понимание физиологической функции специфической системы гормон - рецептор может быть использовано для того, чтобы предположить, какими свойствами должно обладать новое вещество, вмешивающееся в механизмы регуляции (антагонист). Известны многочисленные примеры спекуляций такого рода, но известен и случай, приведший к созданию пропранолола (индерал, анаприлин), эффективного при заболевании сердца и выраженной гипертензии.
Человек может жить несколько месяцев без пищи и несколько дней без воды, но не способен выдержать даже несколько минут без воздуха и кислорода. После прекращения подачи кислорода прежде всего страдает сердце. Он поступает в сердечную мышцу по артериям, через которые кровь проходит главным образом во время короткой паузы между сокращениями. Доставка кислорода настолько важна, что у сердца есть собственное специальное кровоснабжение - коронарные артерии. Без кислорода сердечная мышца перестает сокращаться и погибает. Коронарные артерии представляют собой собственную систему жизнеобеспечения сердца. На повышение активности организма, будь то физическая нагрузка или возбуждение, сердце реагирует повышением частоты и интенсивности сокращений, что обусловлено выделением норадреналина специальными (симпатические) нервными окончаниями в волокнах сердечной мышцы. Для того чтобы выполнить эту дополнительную работу, сердцу требуется больше кислорода, поэтому коронарные артерии должны доставлять кровь быстрее. В норме артерии осуществляют это, подобно водопроводному крану, расширяя свой просвет. Однако при заболевании на внутренней оболочке артерий появляются утолщения, что обусловливает сужение их отверстий до такой степени, что ток крови не может усилиться и обеспечить потребности организма в кислороде (как при образовании налета в водопроводной трубе: сколько ни открывай кран, поток воды не усилится). Первый признак неблагополучия человек ощущает при неспособности коронарных артерий обеспечить потребность сердца в крови и кислороде, например во время интенсивной физической нагрузки. В критический момент, когда потребность в кислороде превышает обеспечение им, возникает боль, которая может быть очень сильной, - так начинается приступ стенокардии. Состояние мышцы сердца может нормализоваться при прекращении дополнительной нагрузки из-за возникшей боли. Таким образом, работа сердца уменьшается до уровня, который коронарные артерии в состоянии поддерживать. Активность больного в этом случае оказывается ограниченной. Однако в каком-нибудь участке мышцы сердца могут произойти необратимые изменения. Таким образом, развивается инфаркт миокарда. После довольно распространенного инфаркта неповрежденные участки сердечной мышцы все еще могут поддерживать необходимый уровень ее насосной функции при условии, что в нервных окончаниях выделяется достаточное количество норадреналина. Печальный парадокс инфаркта сердца состоит в том, что стимуляция норадреналином, необходимая для поддержания адекватного сокращения, увеличивает и вероятность нарушения стимуляции сердечной мышцы на границе неповрежденного и поврежденного участков. Такая аномальная стимуляция может нарушить координированное сокращение сердца: его стенка начинает сокращаться судорожно и несинхронно и внезапно теряет способность быть эффективным насосом. Это состояние называется фибрилляцией сердца, которое обычно приводит к внезапной смерти, однако оказание срочной помощи (электрический шок, вызываемый дефибриллятором) способствует нормализации ритма.
Традиционно больных стенокардией лечат нитратами, а инфарктом миокарда - покоем и анальгетиками. Нитраты вызывают ощущение тепла, покраснение лица. Считают, что аналогичное расширение кровеносных сосудов происходит и в сердечной мышце, что может обеспечить поступление в нее большего количества крови. Широкий поиск лекарственных препаратов, обладающих наиболее выраженными свойствами расширять коронарные сосуды, более избирательно и длительно действующих, оказался довольно успешным. Новейшие препараты действительно увеличивают коронарный кровоток, но часто оказываются не в состоянии предотвратить или облегчить приступ стенокардии! В этом, по-видимому, нет ничего удивительного: пораженные артерии не могут расширяться так же, как интактные. Препарат действительно может увеличить снабжение кровью сердечной мышцы, вызывая изменения нервных рефлексов. Такие рефлекторные воздействия могут привести к увеличению потребности миокарда в кислороде. Если же невозможно с помощью лекарственного препарата эффективно увеличить подачу кислорода, почему бы не попытаться уменьшить потребность в нем сердечной мышцы? Именно это происходит, когда больной при приступах стенокардии дает себе отдых или же больной с инфарктом соблюдает постельный режим. Проблема состоит в том, что стимуляция сердца норадреналином, в основном определяющая его потребность в кислороде, лишь частично контролируется физической нагрузкой; возбуждение, страх, боль или даже физический дискомфорт также стимулируют его функцию. Просто отдыха оказывается недостаточно. Возникает идея поиска таких препаратов, которые могли бы предотвратить воздействие норадреналина и таким образом контролировать потребность сердечной мышцы в кислороде.
Норадреналиновые рецепторы представляют собой особые участки клеток сердечной мышцы, которые первыми «узнают» норадреналин и соединяются с ним, а затем изменяют клеточные ферменты, «заставляющие» сердце сокращаться быстрее и сильнее. Было выявлено, что пропранолол (анаприлин) «узнается» норадреналиновыми рецепторами клетки сердца и связывается с ними; при этом он не только не действует на механизмы, вызывающие повышение ферментативной активности в сердце, но и, связываясь с рецептором, предотвращает подобное действие норадреналина. Уже этого свойства пропранолола могло бы быть достаточно, чтобы сделать его полезным препаратом, но было выявлено еще одно исключительно важное его свойство. Норадреналиновые рецепторы в кровеносных сосудах, по-видимому, отличаются от рецепторов сердечной мышцы. Первые в настоящее время относят преимущественно к альфа-адренорецепторам, тогда как пропранолол оказался избирательным антагонистом бета-адренорецепторов сердечной мышцы. Это означает, что он эффективен при изменениях, возникающих в сердце при физической или эмоциональной нагрузке, но практически не действует на нервную регуляцию по отношению к кровеносным сосудам. При физической нагрузке нервные окончания в них в результате выделения норадреналина обусловливают перераспределение крови, которая из кожи и внутренних органов начинает поступать к мышцам, увеличивая их кровоснабжение. Пропранолол не влияет на это действие норадреналина, поскольку бета-адренорецепторы практически не участвуют в этом процессе.
У больных с коронарной недостаточностью, получающих пропранолол, большая физическая нагрузка может не сопровождаться болью. Есть также данные о том, что длительная блокада бета-адренорецепторов увеличивает продолжительность жизни. Приятным сюрпризом при клинических испытаниях оказалась эффективность пропранолола при выраженной гипертензии. Если его действие также связано со способностью снижать работу сердца и сердечный выброс во время физической нагрузки (что кажется вероятным), это прольет свет на возможное происхождение этого широко распространенного заболевания.
Таким образом, речь идет о препарате, который не только приносит облегчение больным, но и дает очень много оснований для понимания роли норадреналина и родственных гормонов как в норме, так и при патологии. В настоящее время это один из важнейших аспектов изучения лекарственных средств. Они не просто приносят облегчение больному, а служат важными инструментами медицинских исследований, помогая понимать природу заболевания.
Другим примером действенного использования новых препаратов служит гистамин. Блокаторы бета-адренорецепторов были открыты после того, как обнаружилось, что существующие антагонисты (блокаторы альфа-адренорецепторов) не способны предупреждать реакцию сердечной мышцы на адреналин. Новые блокаторы гистамина были открыты после выявления неспособности старых противогистаминных средств предупреждать реакцию на него желез слизистой оболочки желудка. Она секретирует соляную кислоту, которая, вопреки распространенному мнению, по-видимому, играет значительно меньшую роль в пищеварении, чем в стерилизации верхнего отдела кишечника. Например, уровень заболеваемости туберкулезом выше у лиц, у которых соляная кислота не секретируется. Каждый раз во время еды начинается секреция кислоты в желудке. У некоторых лиц секретируется слишком большое ее количество в связи с тем, что раздражитель чрезвычайно силен или, возможно, из-за дефекта в механизме, прекращающего секрецию при окончании процесса пищеварения. В любом случае избыточная секреция соляной кислоты сопряжена с риском развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Эти язвы (пептические) могут причинить массу беспокойств из-за боли и недостаточности пищеварения или же привести к серьезным, даже летальным осложнениям: сильному кровотечению или прободению стенки желудка, при котором его содержимое попадает в брюшную полость, в результате чего развивается перитонит. Эти железы слизистой оболочки желудка можно устранить хирургическим путем, блокировав таким образом секрецию кислоты; можно также перерезать нервы, что прекращает стимуляцию секреции. Однако после этих операций нередко наступает летальный исход (более 1:200).
Окончания нервов, которые перерезает хирург, секретируют ацетилхолин. Следовательно, и атропин, конкурентный антагонист ацетилхолина, должен вызывать тот же эффект. В течение многих лет он и родственные ему препараты применяли при пептических язвах желудка, но результаты были разочаровывающими. Дозы атропина, необходимые для уменьшения секреции соляной кислоты, блокируют и другие рецепторы ацетилхолина, вызывая нечеткость зрения, сухость слизистых оболочек в полости рта и затруднения при мочеиспускании. Он блокирует также рецепторы нервов, идущих к мышцам стенки желудка, так что эвакуация из него замедляется. Все это нивелирует положительное воздействие атропина в отношении снижения кислотности желудочного сока. Его действие недостаточно избирательно.
Помимо ацетилхолина, в желудке обнаружены два других вещества, представляющих собой мощные стимуляторы его секреции: гистамин и гастрин, Гастрин (полипептид), высвобождаемый из пищи в другом отделе кишечника, служит основным гормоном, контролирующим секрецию в желудке. Он достигает своих рецепторов на клетках слизистой оболочки желудка, поступая к ним из крови, стимулирует секрецию как переваривающих ферментов, так и соляной кислоты. Гистамин происходит из одной аминокислоты (гистидин) и сконцентрирован в области секретирующих кислоту клеток. Он лишь стимулирует секрецию соляной кислоты. Некоторые исследователи считают, что эта стимуляция опосредована локальным высвобождением гистамина из его депо.
Подобно норадреналину, гистамин действует на рецепторы двух типов: H1 и Н2. Противогистаминные средства, используемые при сенной лихорадке, блокируют Н1-рецепторы. Несколько лет назад были найдены антагонисты, блокирующие Н2-рецепторы. Один из них [циметидин (тагамет) ] в настоящее время применяется в клинике. Несмотря на то, что он представляет собой конкурентный антагонист гистамина, он подавляет также действие гастрина. Это приятная новость для больных с пептической язвой желудка, поскольку секрецию кислоты в нем в настоящее время можно избирательно уменьшить. Большее число больных могут быстрее излечиться, чем при использовании препаратов, блокирующих эффект ацетилхолина. У них есть шанс избежать серьезных осложнений, сопровождающих хирургическое вмешательство. В 1985 г., почти через 10 лет интенсивного клинического использования циметидина, у него не было обнаружено неожиданных побочных эффектов. Медицинские работники получили при этом новый инструмент для изучения функции гистамина. Учитывая, что он играет защитную роль при воспалении и восстановлении поврежденных тканей, можно полагать, что и секреция
соляной кислоты в желудке может рассматриваться как часть защитной системы. И все же присутствие гистамина в мозге приводит в недоумение. Он синтезируется в мозге, но функция его неясна. Однако в настоящее время, когда стало возможно различать гистаминовые рецепторы, применяя препараты, подобные циметидину, может наступить прогресс в создании новых лекарственных средств.
Все больше и больше начинают понимать, каким образом лекарственные вещества «используют» механизмы контроля организма (рецепторы, гормоны, места связывания и др.) для обеспечения избирательности действия. Это понимание обеспечивает надежду в будущем получить еще большее число совершенно новых препаратов, что позволит увеличить число больных, получивших пользу от современной медицины.
Однако никакое искусство при получении более избирательно действующих и эффективных препаратов не уведет исследователя от проблемы их токсичности. Это бесспорная истина. Взаимодействие препарата с его мишенью определяется его соответствием активному месту на клеточной оболочке и вероятностью того, что хаотичное движение молекул способствует контакту молекулы препарата с активным участком. Возможность этого контакта определяется главным образом количеством молекул. В тех случаях, когда молекулы препарата отличаются высоким сродством к активным участкам на клеточной оболочке, даже небольшое их число может обеспечить взаимодействие. Однако по мере увеличения концентрации препарата возможно эффективное его взаимодействие с активными участками, имеющими меньшее сродство к препарату. Это может обусловить его дополнительные эффекты, в том числе нежелательные и даже вредные. Препарат становится менее избирательно действующим независимо от того, относится вещество к природным соединениям или синтезировано.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов дан­ных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, по­вышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вы­теснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конку­рентным, а антагонисты называются конкурентными антагонис­тами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентра­циях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частич­ные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные аго­нисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертоничес­кой болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящие­ся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

фармакологических групп, которым студент должен уметь дать характеристику по следующему плану:

Препараты, относящиеся к этой группе.

Механизм действия.

1. Показания к применению.

   Противопоказания к применению.

   Осложнения.

Природные опиоидные анальгетики - полные агонисты опиоидныхрецепторов

Синтетические опиоидные анальгетики - полные агонисты опиоидныхрецепторов

Опиоидиые анальгетики - частичные агонисты опиоидных рецепторов

Опиоидиые анальгетики- агонисты-антагонисты опиоидных /рецепторов

Неопиоидные анальгетики - ингибиторы циклооксигеназы

Анальгетики смешанного типа действия

СПИСОК

препаратов, которые студент должен уметь выписать в виде рецепта с указанием показаний к применению.

Раствор морфина тидрохлорида 1% концентрации в ампулах по1мл;

Раствор промедола 1% концентрации в ампулах по 1 мл;

Раствор фентаиила 0,005% концентрации в ампулах по 2 мл;

4. Раствор бупренорфина гидрохлорида 0,03% концентрации вампулах по 1мл;

Раствор буторфанола тартрата 0,2% концентрации в ампулах по1мл;

Антаксон (Налтрексон) в таблетках, доза 0,05;

Торадол (Кеторолак) в таблетках, доза 0,01;

Трамадол в капсулах, доза 0,05;

Парацетамол в таблетках, доза 0,5;

10. Ратсвор анальгина (метамизол натрия) 50% концентрации вампулах по 2 мл.

Боль (острая или хроническая) определяется как неприятное сенсорное или эмоциональное чувство, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей.

Облегчение боли является существенным элементом медицинской практики и требует тщательного выбора лекарственного средства, подбора необходимой дозы и постоянной объективной оценки основного заболевания. В тоже время, существует множество ситуаций (травма, ожоги, ранения и др.), при которых анальгезия должна быть обеспечена до того, как будет установлен окончательный диагноз.

Лекарственные препараты, уменьшающие или купирующие боль (анальгетики), можно разделить на следующие группы.

I. Опиоидные анальгетики1.1. Полные агонисты

1.2. Частичные агонисты

1.3. Агонисты – антагонисты

II . Неопиондные анальгетики

II .1 ингибиторы циклоокеигеназы II .1.1 Производные пиразолона

II . 1.2. Производные парааминофенола

II .1.3. Производные других химических соединений

П.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие

аналгетическим эффектом

П.2.1. Пресинаптические а 2 ~адреномиметики

П.2.2. Трициклические антидепрессанты

П.2.3. Общие анестетики

IL 2.4. Прочие

Ш. Анальгетики смешанного тина действия.

I . Опиоидные анальгетики.

Точкой приложения данной группы средств являются различные типы опиоидных рецепторов (ц, 8, к).

Классификация. По виду действия на опиоидиые рецепторы препараты подразделяются на следующие группы:

1.1. Полные агонисты (неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов).

1.1.1. Природные (алкалоиды опия)

• Омнопон (смесь алкалоидов опия)1.1.2. Синтетические

Тримеперидин (Промедол)-Фентанил

Суфентанил

Ремифентанил

Алфентанил

Пиритрамид (Дйпидодор)

1.2. Частичные агонисты (преимущественно действуют на р-опиоидные рецепторы).

Бупренорфин

L3. Агонисты-антагонисты (активируют к-рецепторы и блокируют ц-опиоидные рецепторы).

Пентазоцин

Налбуфин

Буторфанол

- Налорфин

Механизм действия препаратов данной фармакологической группы аналогичен таковому у эндогенных опиоидных субстанций (эндорфины, динорфины и энкефалины), и заключается в 1) активаций опиоидных рецепторов, в результате чего происходит открытие калиевых каналов, приводящее к гиперполяризации постсинаптической мембраны; 2) блокаде кальциевых каналов, вызывающей гиперполяризацию пресинаптической мембраны и торможение выделения в сииаптаческую щель основных медиаторов боли (субстанция Р, глутамат и Дф.); 3) ингибироваиии аденилатциклазы и последующего синтеза цАМФ.

Эффекты. 1 . Анальгетический.

Угнетение активности ноцицептивной системы в результате блокады передачи болевых импульсов с аксона первого чувствительного нейрона (тело которого находится в спинальиом ганглии) на второй нейрон, расположенный в задних рогах спинного мозга по механизму, описанному выше.

Активация антиноцицептивной системы, усиливающей нисходящие тормозные влияния на ноцицептивную систему через стимуляцию структур ствола мозга (серое околопроводное вещество, большое ядро шва, желатинозиая субстанция и др.)

Снижение возбудимости эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к ослаблению отрицательной эмоциональной и психической оценки боли:. 1. Действие на ЦНС. Оказывают неоднозначное влияние, т.е. в

терапевтических дозах некоторые отделы ЦНС - угнетают, а ряд

структур мозга - возбуждают.

Угнетают

Болевые центры коры и таламуса -» аналыетическое действие. Кору полушарий -~» седативный эффект, развитие ложной эйфории. Кашлевой центр -» центральный противокашлевой эффект. Дыхательный центр -» угнетение дыхания, вплоть до апноэ. Рвотный центр (в 70% случаев).

Возбуждают

Сенсорные зоны коры полушарий ->формирование слуховых, зрительныхШ яр- галлюцинаций.Центр блуждающего нерва - толькополные и частичные агонисты ->возникновение брадикардии,

гипотонии, бронхоспазма. Вегетатив ны й сегмент ядра глазодвигательного нерва -> миоз. Триттернук) зону рвотного центра (в 30% случаев) -> тошнота и рвота центрального про нахождения.

Примечание: ~> как следствие

3. Сердечно-сосудистая система.

Полные и частичные агонисты вызывают брадикардию и гипотонию в результате активации центров блуждающего нерва, а агонисты-антагонисты - тахикардию и повышение артериального давления вследствие увеличения содержания катехоламинов в крови.

В случае угнетения дыхательного центра происходит накопление углекислого газа, приводящее к расширению мозговых сосудов, снижению их сопротивления и повышению внутричерепного давления,

4. Желудочно-кишечный тракт.

Возникновение спазма сфинктеров кишечника, что в сочетании с более полным всасыванием воды, повышает вязкость кишечного содержимого и замедляет его эвакуацию - обстапационный эффект (запирающее действие), механизм которого обусловлен воздействием на ц-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением высвобождения ацетилхолина, простагдандина Щ и вазоактивного интестиналъного пептида Y из подслизистого нервного сплетения.

5. Желчевыводящие пути.

Сокращение сфинктера Одди, приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышает концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.

6. Мочевыводящая система.

Возникновение олиго- или анурии за счет возрастания выработки аитидиуретического гормона и обстипирующеговлияния на мочевыводящие пути.

7. Эндокринная система,

Опиоидные анальгетики, особенно морфин, вторично угнетают секрецию фолликулостимулирующего и лютинизирующего гормонов, глюкокортикоидов и тестостерона и увеличивают высвобождение пролактина, соматотропного и антидиуретического гормонов. В результате развиваются: у мужчин - гинекомастия, импотенция и бесплодие; у женщин - галакторея, дисменорея и бесплодие.

Морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, пролонгируя их, нарушает дыхание у плода. Промедол, наоборот, повышает сократительную активность матки, не препятствуя открытию ее шейки 5 слабее морфина угнетает дыхание у плода.

9. Другие эффекты.

При быстром внутривенном введении больших доз липофильных препаратов (Фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся на спинальном уровне, ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность легочной вентиляции.

Применение.

В анестезиологии: нейролептанальгезия - сочетание фентанила иего производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффектаопиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезия - комбинациявышеуказанных опиоидов с анксиолитиками "(диазепам, хлордиазепоксид);премедикация перед наркозом.

5, Осложнения.

Привыкание

Синдром отмены

Угнетение дыхания, вплоть до апноэ

Олиго-или анурия

Бради- или тахикардия

Гипо- или гипертензия

Обстипация

Тошнота и рвота (центрального происхождения)

10.Гинекомастия, импотенция и бесплодие - у мужчин; галакторея,

дисменорея и бесплодие у женщин; 11. Аллергические реакции. Противопоказания.

Гиперчувствительность,

Применение полных агонистов совместно с агонмстами-антагонистами.

Черепно-мозговая травма (в т.ч. внутричерепная гипертензия).

Дыхательная недостаточность.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Недостаточность надпочечников и гипотиреоз.

Алкогольная интоксикация.

Абдоминальная боль неясной этиологии.

Возраст до 3 лет и старческий возраст.

Беременность.

Лечение острого отравления опиоидными анальгетиками.

Симптом: утрата сознания (в тяжелых случаях - кома), миоз, брадикардия, гипотония, поверхностное дыхание, вплоть до дыхания типа Чейна-Стокса, холодная сухая бледная кожа, сохраненные сухожильные рефлексы.

Лечение: 1. Промывание желудка слабым раствором перманганата калия (при любых путях введения).

2. Введение антагониста опиоидных рецепторов - налоксона

9. Другие эффекты.

В терапевтических дозах вызывают гиперемию кожи и ощущение тепла, что обусловлено высвобождением гистамина из тканевых депо.

При быстром внутривенном введении больших доз лииофильных препаратов (фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся наспинальном уровне* ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность легочной вентиляции.

Применение.

1. Болевой синдром при травмах, ранениях, ожогах, коликах(почечная, печеночная, кишечная), в послеоперационном периоде, инфарктемиокарда, злокачественных новообразованиях, родах (промедол).

В анестезиологии: нейролептанальгезия - сочетание фентанила иего производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффектаопиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезии - комбинациявышеуказанных опиоидов с анксиолитиками (дназепам, хлордиазепоксид);премедикация перед наркозом.

Отек легких. Морфин угнетает дыхательный центр, вследствиепонижения его чувствительности к физиологическому стимулятору(углекислый газ), уменьшая непродуктивную одышку.

Кашель при злокачественных новообразованиях или на фонелегочного кровотечения (морфин, при бронхолегочных заболеваниях -кодеин в сочетании с отхаркивающими средствами).

5. Осложнения,

Лекарственная зависимость (психическая и физическая)

Привыкание

Синдром отмены

Угнетение дыхания, вплоть до апноэ

3. Инъекция атропина - для снятия вагомиметического влиянияопиоидов.

4. Форсированный диурез (с катетеризацией мочевого пузыря)

5. Симптоматическая терапия (а,р-адреномиметики, Н г антигнетаминиые препараты).

Хроническое воздействие антагонистами.

Хроническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопровождается повышением плотности опиоидных рецепторов. Это явление получило название up-regulation. Агоиисты оказывают противоположное действие на число рецепторов - down-regulation.

Однако, есть исследования, показывающие, что на начальном этапе взаимодействия антагонистов с опиоидными рецепторами может развиться состояние down-regulation. Такой феномен свидетельствует о проявлении иалоксоном и иалтрексоном свойств агонистов. Для проведения заместительной терапии рассматриваемые препараты не используются и из-за явного преобладания антагонистического профиля. Однако, включение налоксона в схему противорецедивного лечения резко повышает качество терапии. Налоксон и налтрексон в низких дозах (концентрациях) усиливают антиноцицептивную активность морфина и опиоидных анальгетиков.

Включение блокаторов опиоидных рецепторов в схемы лечения болевого синдрома не только повышает эффективность терап и и, но и противодействует развитию толерантности и зависимости.

Лечение оииоидной зависимости.

Пероральное назначение антагониста опиоидных рецепторов -налтрексона, длительность действия которого составляет до 72 часов. Использование антагонистов или агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов у лиц с опиоидной зависимостью сопровождается развитием синдрома отмены (абстинентный синдром).

Лечение абстинентного синдрома.

1. Метадон - синтетический длительнодейетвующий (24 - 36 часов) агонист опиоидиых рецепторов. Снижает потребность в приеме наркотика без развития эйфории, угнетения дыхания, анальгезии, при сохранен пых работоспособности, возможности заниматься умственным и физическим трудом. Метадоновая детоксикация проводится в течение от 30 до 180 дней (этот препарат в РФ по данным показаниям не используется).

2. Клонидин (клофелин) - агонист пресинаптических £%-адренорецепторов, смягчает физиологические симптомы синдрома отмены, но лишь незначительно ослабляет психологические проявления (тяга к приему наркотика и др.)* Преимуществами препарата являются отсутствие эйфории и развития пристрастия. Для поддерживающей терапии опиоидиой зависимости изучается возможность применения -бупренорфина (частичный агонист опиоидных рецепторов), ацеторфана (активный ингибитор эйкефалиназы) и ибогаина (алкалоида с галлюциногенными и стимулирующими свойствами).

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Антагонист ВАК кетамин .

Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

ГАМК-миметические средства баклофен .

Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

Характеристики агонистов

Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов .

Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Спектр эффектов

Спектр эффектов агонистов

Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.

Суперагонист - соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист - соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин , агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол - частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).

В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества - обратные агонисты - могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМК A обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности .

Механизм

Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы , активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина .

Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.

Селективность

Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы . В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.

Активность

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Агонист" в других словарях:

- (этим. см. пред. слово). Боец. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. АГОНИСТ греч. agonistes, от agon, борьба. Противник, гонитель мнений. Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в… … Словарь иностранных слов русского языка

Сущ., кол во синонимов: 3 боец (39) гонитель (5) противник (26) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов

агонист - Небольшие белки или органические молекулы, связывающиеся с определенными клеточными белками, которые являются рецепторами, вызывают их конформационные изменения, что усиливает действие горомонов, медиаторов и др… … Справочник технического переводчика

АГОНИСТ - 1. Мышца, которая сокращается и действует в противоположном направлении по сравнению с другой мышцей, антагонистом; при сгибании локтя, например, бицепс – агонист, а трицепс – антагонист. См. мышцы антагонисты. 2. Любое лекарственное средство,… … Толковый словарь по психологии

агонист - (грч agonistes) кај старите Грци борец, мегданџија, натпреварувач во витешки игри … Macedonian dictionary

АГОНИСТ - (agonist) 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или… … Толковый словарь по медицине