Иммуностимулирующая терапия в профилактике хронических циститов. Доклад: Иммуностимулирующая терапия Иммуностимулирующая терапия

Иммунокоррегирующая терапия - это лечебные мероприятия, направленные на регуляцию и нормализацию иммунных реакций. С этой целью применяются различного рода иммунотропные пре­параты и физические воздействия (УФ-облучение крови, лазеротерапия, гемосорбция, плазмоферез, лимфоцитоферез). Иммуномодулирующий эффект при проведении данного вида терапии во многом зависит от исходного иммунного статуса больного, схемы лечения, а в случае примене­ния иммунотропных препаратов также от пути их введения и фармакокинетики.

Иммуностимулирующая терапия представляет вид активации иммунной системы с помощью специализированных средств, а также с помощью активной или пассивной иммунизации. В прак­тике с одинаковой частотой применяются как специфические, так и неспецифические способы иммуностимуляции. Способ иммуностимуляции определяется характером заболевания и видом нару­шений в иммунной системе. Использование иммуностимулирующих средств в медицине признается целесообразным при хронических идиопатических за­болеваниях, рецидивирующих бактериальных, грибковых и вирус­ных инфекциях дыхательных путей, околоносовых придаточных пазух, пищеварительного тракта, выделительной системы, кожи, мягких тканей, в лечении хирургических гнойно-воспалительных заболеваний, гнойных ран, ожогов, отморожений, послеопераци­онных гнойно-септических осложнений.

Иммуносупрессирующая терапия - вид воздействий, направлен­ных на подавление иммунных реакций. В настоящее время иммуносупрессия достигается с помощью неспецифических медикамен­тозных и физических средств. Применяется при лечении аутоим­мунных и лимфопролиферативных болезней, а также при трансплантации органов и тканей.

Заместительная иммунотерапия - это терапия биопрепарата­ми с целью замещения дефектов в каком-либо звене иммунной системы. С этой целью применяют препараты иммуноглобулинов, иммунные сыворотки, лейкоцитарную взвесь, гемопоэтическую ткань. Примером заместительной иммунотерапии может служить внутривенное введение иммуноглобулинов при наследственных и приобретенных гипо- и агаммаглобулинемиях. Иммунные сыво­ротки (антистафилококковая и др.) применяются при лечении вялотекущих инфекций и гнойно-септических осложнениях. Взвесь лейкоцитов применяется при синдроме Чедиака-Хигаси (врожден­ном дефекте фагоцитоза), трансфузия гемопоэтической ткани - при гипопластических и апластических состояниях костного мозга, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями.

Адоптивная иммунотерапия - активизация иммунной реактив­ности организма путем переноса неспецифически или специфи­чески активированных иммунокомпетентных клеток или клеток от иммунизированных доноров. Неспецифическая активация им­мунных клеток достигается путем их культивирования в присут­ствии митогенов и интерлейкинов (в частности, ИЛ-2), специфи­ческая - в присутствии тканевых антигенов (опухолевых) или микробных антигенов. Данный вид терапии применяется в целях повышения противоопухолевого и противоинфекционного имму­нитета.

Иммуноадаптация - комплекс мероприятий по оптимиза­ции иммунных реакций организма при перемене геоклиматичес­ких, экологических, световых условий проживания человека. Иммуноадаптация адресуется лицам, которые обычно отно­сятся к практически здоровым, но жизнь и работа которых сопря­жены с постоянными психоэмоциональными нагрузками и напря­жением компенсаторно-адаптационных механизмов. В иммуноадаптации нуждаются жители Севера, Сибири, Дальнего Востока, высокогорья в первые месяцы проживания в новом регионе и по возвращении на постоянное место жительства, лица, работающие под землей и в ночное время, вахтенным методом (в т.ч. дежурный персонал больниц и станций скорой помощи), жители и работни­ки экологически неблагоприятных регионов.

Иммунореабилитация - система лечебных и гигиенических меро­приятий, направленных на восстановление иммунной системы. По­казана лицам, перенесшим тяжелые заболевания и сложные хирур­гические вмешательства, а также лицам после острых и хронических стрессовых воздействий, большой длительной физической нагрузки (спортсменам, морякам после длительных походов, летчикам и др.).

Показаниями к назначению того или иного вида иммунотера­пии является характер заболевания, недостаточное или патологи­ческое функционирование иммунной системы. Иммунотерапия показана всем больным с иммунодефицитными состояниями, а также больным, в развитии заболеваний которых лежат аутоим­мунные и аллергические реакции.

Выбор средств и способов иммунотерапии, схем ее проведе­ния должен основываться в первую очередь на анализе работы иммунной системы, с обязательным анализом функционирова­ния Т-, В- и макрофагального звена, степени задействованности иммунных реакций в патологическом процессе, а также с учетом действия иммунотропных средств на конкретное звено или этап
развития иммунной реакции, свойств и активности отдельных
популяций иммунокомпетентных клеток. При назначении иммунотропного препарата врач в каждом конкретном случае определяет его дозу, количество и частоту введения.

Иммунотерапия должна проводиться на фоне полноценного питания, приема витаминных препаратов, в состав которых вхо­дят микро- и макроэлементы. Важным моментом в проведении иммунотерапии является лабораторный контроль за ее проведе­нием. Этапные иммунограммы позволяют определить эффектив­ность проводимой терапии, своевременно вносить коррекцию в выбранную схему лечения, избежать нежелательных осложне­ний и отрицательных реакций. Следует особо подчеркнуть, что необоснованное использование методов иммунотерапии, непра­вильный выбор средств ее проведения, дозы препарата и курса лечения может привести к пролонгированию заболевания и его хронизации.

Выделяют препараты животного, микробного, дрожжевого и синтетического происхождения, обладающие специфической способностью стимулировать иммунные процессы и активировать иммунокомпетентные клетки.

Усиление общей сопротивляемости организма может в той или другой степени происходить под влиянием ряда стимулирующих и тонизирующих средств (Кофеин, Элеутерококк, Женьшень, Родиола розовая, Пантокрин, мед и др.), витаминов А и С, Метилурацил, Пентоксил и биогенные стимуляторы (Алоэ, ФиБС и др.).

Широко применяют естественные интерфероны, для создания не специфической защиты от вирусных инфекций, и препараты, получаемые из вилочковой железы (Тималин, Тимостимулин, Т-активин, Тимоптин, Вилозен), костного мозга (В-активин), и их аналоги, полученные искусственны путем (Тимоген, Левамизол, Натрия нуклеинат, Метилурацил, Пентоксил; Продигиозан; Рибомунил)

Способность этих препаратов повышать резистентность организма и ускорять процессы регенерации послужила основанием для широкого применения их в комплексной терапии вялотекущих процессов при инфекционных и других заболеваниях.

Дезинтоксикационная терапия

Среди препаратов патогенетической терапии на первом месте стоят препараты дезинтоксикацинного ряда, корригирующие гемодинамику и сорбирующие яды:

А. Парентеральные сорбенты (коллоиды): Полидез; Полиглюкин; Реополиклюкин; Желатиноль; Альвезин; Реоман; Рефортан; Стабизол и т. д.). При применении парентеральных препаратов нужно учитывать их молекулярный вес. При весе 30 – 60 тысяч препараты оказывают гемодинамическое действие, при весе менее 30 тысяч – дезинтоксикационное

Б. Оральные сорбенты; Активированный уголь; Энтеродез; Полифепан; Имодиум и др.

В. Кристаллоиды: Раствор Рингера; Трисоль; Трисомин; Оралит; Глюкосолан; Цитроглюкосолан; Регидрон: Глюкоза 5% и т.д.

При приёме коллоидов и кристаллоидов необходимо соблюдать пропорцию 1:3 в сутки (1 часть коллоидов и 3 части кристаллоидов)

Г. Глюкокортикоиды : Преднизолон; Дексаметазон; Гидрокортизон; Кортизон и др.

Регидротационная терапия

При многих инфекционных заболеваниях, особенно кишечных инфекциях, происходит потеря большого количества жидкости и солей. Поэтому часто приходится проводить коррекцию водно-солевого баланса

Всю регидратацию проводят в два этапа:

А. Первичная регидратация

Расчет проводят с учетом обезвоживания организма, который находят по потери веса больного.

1. Легкая степень обезвоживания (потеря веса до 3%) – вводят 40-60 миллитров на 1 кг веса в течение 4-6 часов.

2. Средняя степень обезвоживания (потеря веса до 6%) – вводят 70-90 миллилитров на кг веса в течение 4-6 часов.

3. Тяжелая степень обезвоживания (потеря веса до 9%) - - вводят 90-120 мл. на 1 кг веса в течение 4-6 часов.

4. Очень тяжелая обезвоживания (потеря веса более 9%) – вводят более 120 мл. в течении 4-6 часов.

При легких формах обезвоживания обычно ограничиваются оральной дегидратацией глюкозо-солевыми растворами (Регидрон; Глюкосолан; Цитроглюкосолан и др.).

При более тяжелых формах обезвоживания, регидратационную терапию проводят парентерально кристаллоидами (Дисоль; Трисоль; Трисомин; Кватрасоль; р. Рингера и т.д.).

Б. Поддерживающая регидратация .

Вторичная поддерживающая регидратация проводится в дальнейшем весь период потери жидкости и электролитов во время рвоты и диареи, с 10% добавкой.

Противовоспалительная терапия

А. Нестероидные противовоспалительные препараты.

· Препараты, обладающие выраженным противовоспалительным и анальгезирующим эффектом: По убывающей силе действия – Бутадион; Индометацин; Клинорил; Толектин; Кеторолак; Диклофенак; Фенклофенак и Аклофенак; Бруфен и другие.

· Препараты, обладающие выраженным жаропонижающим эффектом: Парацетамол; Бруфен; Напросин; Кетопрофен; Сургам.

Б. Стероидные противовоспалительные препараты.

· Естественные глюкокортикоиды – Кортизон; Кортизон; Гидрокортизон:

· Синтетические аналоги глюкокортикоидов – Преднизолон; Метилпреднизолон; Триамцинолон; Дексаметазон; Бетаметазон:

В. Антигистаминные средства

1 поколение – Димедрол; Пипольфен; Супрастин; Диазолин; Тавегил; Фенкарол:

2 поколение – Кларитин; Бронал; Гисманал; Семпрекс; Зиртек; Ливостин; Аллергодил; Кестин:

В практической медицине чаще применяют комбинированные препараты (НПВС + антигистаминные средства + витамин С). Могут быть и другие комбинации – Панадеин; Антигриппин; Антиангин; Клариназе; Эффералган; Колдакт; Колдрекс и другие.

Противоотечная терапия

При инфекционных болезнях противоотечная терапия применяется не часто и обычно ее прием связан с отеком – набуханием головного мозга (гипертензионный синдром) при нейротоксикозе и инфекционно-токсической энцефалопатии. Чаще используют парентеральные мочегонные препараты (Лазикс, Фуросемид, Маннит, и др.), в сочетании с гипертоническими растворами (40% раствор глюкозы, 25-50% раствор магния сульфата, 10% растворы хлористого натрия и кальция).

Сущность этой разновидности патогенетической терапии заключается в использовании препаратов, действие которых направлено на активизацию функций иммунной системы. Вещества, которые нормализуют ее функцию, называют иммуномодуляторами (modulatio - изменение состояния) или иммунокорректорами (corectio - исправление). Использование иммуномодуляторов преследует различные цели: восстановление функций иммунной системы; профилактика различных болезней при иммунодефицитном состоянии (ИДС); повышение иммунной защиты организма при болезнях, сопровождающихся развитием иммуносупресии; повышение эффективности вакцин и лекарственных средств.

Научно обоснованные принципы использования иммуномодуляторов заключаются в следующем: а) выбор иммуномодуляторов должен базироваться на их способности коррегировать те звенья иммунной системы, нарушение которых имеет место при данной патологии; б) выбор времени введения иммуномодуляторов должен обеспечивать максимальную защиту в наиболее опасные периоды жизни животных; в) иммуномодуляторы необходимо использовать в комбинации с другими методами лечения; г) использовать препараты необходимо на фоне улучшения условий содержания и кормления животных; д) использовать иммунокоректоры необходимо под контролем показателей, которые дают объективную информация о состоянии иммунной системы.

Механизм действия многих иммуномодуляторов еще далеко не изучен. В основе стимулирующего действия иммунотропных средств лежит эффект неспецифической защиты, который осуществляется посредством фагоцитоза, синтеза комплемента, интерферона и лизоцима, стимуляции активности макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, синтеза иммуноглобулинов. Механизм действия иммуномодуляторов во многом зависит от вида препарата, его дозы, характера патологии, иммунного фона, на котором используется препарат.

В практике широко используют следующие иммуномодуляторы: витамины, микроэлеиенты (І, Se, Co, Zn, Fe), иммуноглобулины, адаптагены, пробиотики, цитомедины , в том числе препараты тимуса, интерфероны, интерлейкины, препараты костного мозга, фабрициевой сумки птиц, адъюванты.

Адаптагены бывают растительного (настойки женьшеня, элеутерококка, лимонника китайского, экстракты листьев алоэ, гумизоль, натрия гумат) и животного (панкреатин, тканевые препараты, апилак и др.) происхождения. Сейчас предложены препараты известной химической структуры: кватерин, фумаровая кислота, натрия сукцинат, аминазин, феназепам, дибазол, натрия бромид.

На рубеже 80-х годов было установлено иммуномодулирующее действие производных имидазола - левамизола и камизола , которые стимулируют созревание Т-супрессоров и Т-эффекторов, фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Препараты используют при вторичных иммунодефицитных состояниях, лечении острых респираторных болезней новорожденных, гепатита, острых инфекционных болезней, гнойного артрита и других болезней.

Наиболее перспективными иммуномодуляторами являются цитомедины , которые представляют собой продукты метаболизма организма. Они стимулируют иммунную, эндокринную и нервную системы. В последние годы широко используются препараты тимуса (тимозин, тималин, Т-активин, тимоген, тимоптин, вилозен, тимостимулин, тимотропин), интерферон, интерлейкины.

Препараты тимуса используют в комплексной терапии респираторных и желудочно-кишечных болезней молодняка, при острых интоксикациях, инфекционных болезнях, постхирургических осложнениях, для усиления иммунного ответа организма на введение вакцин.

Интерлейкины - это медиаторы макрофагального и лейкоцитарного происхождения, которые являются факторами, активизирующими иммунокомпетентные клетки - лимфоциты. Выявлена высокая эффективность использования интерлейкинов в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при пневмониях у свиней, везикулярном стоматите у крупного рогатого скота, гнойно-воспалительных процессах.

Перспективными считаются препараты, изготовленные из костного мозга - миелопептид и В-активин . Они регулируют различные биологические процессы, в том числе иммунитет, стимулируют синтез антител, регулируют реакции Т-клеточного иммунитета. Эффективным является совместное использование Т- и В-активина при инфекционном ринотрахеите, бронхопневмонии телят, гастроэнтерите. Миелопептиды иммуностимулирующего действия получены также из фабрициевой сумки - бурсилин и бурсин .

Среди иммунокоректоров хорошо известны липополисахариды грамотрицательных бактерий - пирогенал и продигиозан . Пирогенал стимулирует функциональную активность лейкоцитов, мононуклеарных фагоцитов, синтез антител. Продигиозан стимулирует продукцию макрофагами фактора, активирующего Т-лимфоциты, усиливает синтез интерферона, антител и других гуморальных факторов иммунитета (комплемента, пропердина, лизоцима). При внутримышечном введении продигиозана иммуностимулирующее действие его достигает максимума через сутки и сохраняется на постоянном уровне в течение 7 - 10 дней. Препарат с успехом использовали для лечения телят, больных бронхопневмонией (Карпуть И. М., 1989). Еще более выраженное стимулирующее действие оказывает микробный полисахарид «Сальмопул», полученный из птичьих сальмонелл. Его используют для профилактики возрастных и приобретенных иммунных дефицитов, желудочно-кишечных и других заболеваний, возникающих на фоне иммунной недостаточности (Карпуть И.М., Бабина М.П., Ковзов В.В., Прощенко В.М.).

Из кормовых дрожжей получены зимозан и натрия нуклеинат , которые усиливают активность макрофагов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, стимулируют дифференциацию лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Натрия нуклеинат эффективный в комплексной терапии телят, больных бронхопневмонией, используется для профилактики желудочно-кишечных болезней телят в неонатальный период, стимуляции иммунного ответа при вакцинации телят и поросят против сальмонеллеза, поросят - против болезни Ауески и лептоспироза.

Для цитирования: Дронов И.А. Иммуностимулирующая терапия при рецидивирующих респираторных инфекциях у детей: доказательная база эффективности и безопасности // РМЖ. 2015. №3. С. 162

Острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют неменее половины всех острых заболеваний удетей, авпериод сезонного подъема заболеваемости (сранней осени допоздней весны)— до90%. Наиболее высокая заболеваемость отмечается вдошкольном возрасте— всреднем дети болеют ОРИ 3-4 р./год, ау30-40% изних число заболеваний составляет более 6-8 случаев вгод .

Высокая заболеваемость ОРИ у детей связана с эпидемическими причинами и транзиторными отклонениями в иммунной системе, обусловленными ее незрелостью, такими как:

• количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
• дефицит образования цитокинов;
• дефицит иммуноглобулинов (Ig) классов, А, М и G;
• дефицит гранулоцитарного и моноцитарно-макрофагального хемотаксиса и др.

Указанные изменения повышают риск ОРИ и в то же время нередко возникают в ее результате. Таким образом может формироваться порочный круг, обусловливающий череду рецидивов ОРИ .

Основные возбудители ОРИ - вирусы (более 200 серотипов различных видов), реже - различные бактерии, в т. ч. атипичные, в отдельных редких случаях - грибы. Возможности этиологической терапии и профилактики при ОРИ ограничены: специфическая иммунопрофилактика применяется только в отношении гриппа, а терапия разработана для бактериальных инфекций (доля которых невелика) и лишь отдельных вирусных инфекций: гриппа, респираторно-синцитиальной инфекции и некоторых других. В связи с этим существует необходимость широкого использования патогенетических лечебных и профилактических средств, прежде всего препаратов, повышающих иммунный ответ в отношении возбудителей ОРИ .

В Российской Федерации, по данным Государственного реестра лекарственных средств на 15.02.2015 г. , зарегистрировано более 100 иммуностимуляторов и более 50 иммуномодуляторов, большинство из которых позиционируются как препараты для профилактики и лечения ОРИ. Кроме того, эти показания отмечены у ряда иммунобиологических препаратов . Однако только в отношении некоторых из этих лекарственных средств в научной литературе представлено достаточное число доказательных клинических исследований, которые подтверждают их высокую эффективность и безопасность, и, следовательно, дают возможность рекомендовать их для широкого применения в педиатрической практике.

Наибольший интерес представляет Кокрановский систематический обзор, посвященный применению иммуностимуляторов для профилактики инфекций респираторного тракта у детей. Авторы обзора проанализировали более 700 публикаций за период с 1966 по 2011 гг., из которых было отобрано 61 плацебо-контролируемое клиническое исследование. В этих исследованиях определялись эффективность и безопасность различных иммуностимуляторов: в 40 - бактериальных препаратов (лизаты, рибосомы, антигены), в 11 - синтетических препаратов, в 5 - экстракта тимуса, в 4 - растительных препаратов и в 1 - интерферона. В метаанализ вошли только 35 исследований (включавших более 4 тыс. детей), которые содержали необходимые данные о частоте ОРИ. Результаты показали, что в среднем применение иммуностимуляторов снижает частоту ОРИ примерно на 36%.

Наибольшее количество плацебо-контролируемых клинических исследований было посвящено изучению бактериального препарата D53 (рибомунил) - 18 (из них 11 вошли в метаанализ), но не было исследований категории, А (хорошо спланированные исследования, проведенные на достаточном количестве пациентов), кроме того, все исследования продолжались 6 мес. или менее. Бактериальные препараты ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом) изучались в 12 плацебо-контролируемых клинических исследованиях (из них 9 вошли в метаанализ). При этом имелись 4 исследования категории, А, а продолжительность всех исследований была 6 мес. или более.

В целом указанный систематический обзор продемонстрировал достоверную эффективность иммуностимуляторов. Прежде всего это касается 2-х указанных выше бактериальных препаратов по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ и кожи при использовании иммуностимуляторов не имела существенных отличий от таковой при использовании плацебо .

В литературе представлен еще ряд метаанализов, посвященных применению иммуностимуляторов при рецидивирующих ОРИ у детей. В работе C. de la Torre González et al. была проанализирована эффективность иммуностимуляторов, применяемых в педиатрической практике в Мексике. Установлено, что только по 5 препаратам имеются рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования: ОМ-85 BV, D53, LW50020 (луивак), RU41740 и пидотимод. Для 4-х препаратов были представлены данные, позволяющие оценить их долгосрочную эффективность. В таблице 1 представлены показатели снижения частоты ОРИ при использовании различных иммуностимуляторов. Как видно из таблицы 1, наибольший эффект, по данным метаанализа, наблюдался при использовании препарата ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Авторы отметили, что результаты доказательных клинических исследований, проведенных в Мексике, демонстрировали еще больший эффект при использовании ОМ-85 BV - снижение частоты ОРИ на 46,85% по сравнению с плацебо .

Указанные исследования свидетельствуют о высокой эффективности бактериальных иммуностимуляторов ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом). Данный препарат представляет собой стандартизованный лиофилизированный лизат 8 бактерий (4 грамположительных и 4 грамотрицательных): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae. Исследования показывают, что бактериальные лизаты способны оказывать существенное регуляторное влияние на функцию иммунной системы. В современных условиях дети испытывают недостаток микробной стимуляции иммунной системы, что обусловлено высоким уровнем гигиены, относительной редкостью бактериальных инфекций, частым применением антибиотиков. Это приводит к снижению иммунного ответа Th-1 (связан с субпопуляцией T-хелперов 1-го типа) и уменьшению продукции ряда цитокинов, обеспечивающих активацию противоинфекционного иммунного ответа: γ-интерферонов, интерлейкинов-1 , -2 и др. Подавление продукции указанных цитокинов может быть связано также с очень частым использованием при инфекционных заболеваниях жаропонижающих средств. Одновременно происходит увеличение силы иммунного ответа Th-2 (связан с субпопуляцией T-хелперов 2-го типа), что, в частности, способствует гиперпродукции антител класса IgE и развитию аллергических реакций. Применение бактериальных лизатов приводит к стимулированию иммунного ответа Th-1 и одновременному снижению иммунного ответа Th-2 , что проявляется повышением уровня противоинфекционной защиты и снижением продукции IgE. В результате снижается не только частота инфекционных заболеваний (прежде всего респираторных), но и вероятность развития аллергических заболеваний. Применение бактериальных лизатов приводит к увеличению продукции антител класса IgA (в т. ч. секреторных), Nk-клеток (лимфоциты - естественные киллеры) .

В научной литературе представлено более 40 рандомизированных клинических исследований иммуностимулятора ОМ-85 BV (Бронхо-Ваксом), из которых примерно половина включала пациентов детского возраста. Также представлено несколько метаанализов и систематических обзоров. В одном метаанализе была проанализирована эффективность препарата ОМ-85 BV у детей: оценивались влияние препарата на частоту и длительность ОРИ, а также на потребность в назначении антибактериальной терапии. Авторы проанализировали 13 рандомизированных клинических исследований, однако в связи с гетерогенностью в метаанализы были включены только 2 или 3 исследования по каждой оцениваемой позиции. Было показано, что при использовании ОМ-85 BV имеется тенденция к снижению частоты и длительности ОРИ, а также потребности в использовании антибиотиков . Следует отметить, что указанный метаанализ был подвергнут критике в связи с тем, что в него не были включены отдельные доказательные исследования, а также в связи с выбором авторами методологии анализа .

В более позднем метаанализе также оценивалась эффективность препарата ОМ-85 BV у детей (в возрасте от 1 до 12 лет), а именно: доля пациентов, имевших 1 эпизод ОРИ, доля пациентов, имевших 3 и более эпизодов ОРИ и число эпизодов ОРИ за 6 мес. Было проанализировано 8 доказательных клинических исследований (около 800 пациентов). Доля пациентов, имевших за 6 мес. хотя бы 1 эпизод ОРИ, была на 16,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (72,7 и 88,9% соответственно, p<0,001). Доля пациентов, имевших за 6 мес. 3 и более эпизодов ОРИ, была на 26,2% ниже в основной группе, чем в группе плацебо (32 и 58,2% соответственно, p<0,00001). Среднее число ОРИ за 6 мес. в основной группе оставило 2,09±1,79, а в группе плацебо - 3,24±2,40 (p<0,001). Также была проанализирована безопасность использования ОМ-85 BV: в основной группе нежелательные эффекты наблюдались у 17,7%, в группе плацебо - у 18,2% детей, частота отмены препарата из-за нежелательных эффектов составила 1,3 и 0,7% соответственно. В целом данный метаанализ свидетельствует о высокой эффективности и безопасности применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующими ОРИ .

В ряде клинических исследований оценивались не только профилактический эффект препарата ОМ-85 BV в. аспекте снижения частоты рецидивов ОРИ, но и другие параметры.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование включало 75 детей в возрасте от 1 до 6 лет с эпизодами бронхообструкции (свистящего дыхания), провоцируемыми ОРИ в анамнезе. В течение 1 года после курса лечения ОМ-85 BV у пациентов в основной группе было зафиксировано в среднем на 2,44 меньше случаев ОРИ (5,31±1,79 и 7,75±2,68 соответственно, р<0,001). У пациентов в основной группе было отмечено в среднем на 2,18 эпизода бронхообструкции меньше, чем у пациентов в группе плацебо (3,57±1,61 и 5,75±2,71 соответственно, разница 37,9%, р<0,001). При этом средняя продолжительность эпизода бронхообструкции была на 2,09 дня короче в основной группе, получавшей ОМ-85 BV, чем в группе плацебо (5,57±2,10 и 7,66±2,14 соответственно, р<0,001). Таким образом, данное исследование показало, что назначение ОМ-85 BV у детей дошкольного возраста не только достоверно уменьшает частоту ОРИ, но также снижает частоту и сокращает длительность провоцируемых ими эпизодов бронхообструкции .

В ряде исследований одновременно оценивался лечебный и профилактический эффект препарата ОМ-85 BV у детей. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась эффективность иммуностимулятора у 56 детей в возрасте от 1,5 до 9 лет с синуситом. Пациенты в обеих группах получали амоксициллин / клавулановую кислоту, а в основной группе - дополнительно курс ОМ-85 BV. В группе пациентов, получавших иммуностимулятор, существенно быстрее, чем в группе получавших плацебо, отмечались положительный эффект (5,56±4,98 и 10±8,49 дня соответственно, р<0,05) и выздоровление (15,38±8,91 и 20,28±7,17 дня соответственно, р<0,05). Наблюдение за пациентами в течение 6 мес. показало, что в основной группе достоверно реже наблюдались рецидивы ОРИ (1,556±0,305 и 2,222±0,432 случая соответственно, р<0,05), реже требовалось применение антибактериальной терапии (1,118±0,308 и 1,722±3,78 назначения соответственно, р<0,05) .

Интересные данные были получены в ретроспективном анализе историй болезни 131 ребенка в возрасте от 1 до 15 лет с рецидивирующим острым тонзиллитом, получавших ОМ-85 BV. У 51,2% пациентов наблюдался полный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов более чем на 50%), у 24,4% - частичный клинический ответ (уменьшение частоты рецидивов менее чем на 50%), еще у 24,4% - ответа на терапию получено не было (частота рецидивов не уменьшалась). Проведение тонзиллэктомии не потребовалось ни одному ребенку с полным клиническим ответом на терапию, было необходимо 34,4% детей с частичным клиническим ответом и 84,3% детей без ответа на терапию. В целом данное исследование свидетельствует о том, что применение иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей с рецидивирующим острым тонзиллитом в большинстве случаев позволяет добиться клинического эффекта и избежать проведения тонзиллэктомии .

Большой интерес представляет французское фармакоэкономическое исследование, в котором определялась экономическая эффективность использования препарата ОМ-85 BV для профилактики рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей у детей. Показано, что использование данного иммуностимулятора ведет к существенному сокращению прямых затрат на лечение ОРИ .

Накопленные научные данные по клиническому применению иммуностимулятора ОМ-85 BV позволили включить этот препарат в международные согласительные рекомендации. ОМ-85 BV - единственный иммуностимулятор, включенный в Европейский меморандум по риносинуситу и назальным полипам 2012 г. (в раздел по лечению хронического риносинусита) .

На сегодняшний день в научной литературе представлено большое число публикаций с результатами клинических исследований, подтверждающими высокую эффективность и безопасность применения иммуностимулятора ОМ-85 BV у детей. На российском рынке представлен оригинальный препарат в форме капсул в 2-х вариантах: Бронхо-Ваксом ® взрослый (содержит 7 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей старше 12 лет и взрослых) и Бронхо-Ваксом ® детский (содержит 3,5 мг стандартизованного лиофилизированного лизата бактерий ОМ-85 и предназначен для применения у детей от 6 мес. до 12 лет). Препарат рекомендуется для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита, а также острых инфекций дыхательных путей в составе комплексной терапии. С лечебной целью необходим ежедневный прием препарата (по 1 капсуле утром до еды) не менее 10 дней, с профилактической целью - проведение 3-х курсов лечения (по 1 капсуле утром до еды) продолжительностью 10 дней с перерывами между курсами в 20 дней.

Литература

1. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей: практическое руководство для врачей / под ред. Н.А. Геппе, А.Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
2. Колосова Н.Г. Острые респираторные инфекции у часто болеющих детей: рациональная этиотропная терапия // РМЖ. 2014. № 3. C. 204–207.
3. Острые респираторные инфекции у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа / Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2002. 72 с.
4. Государственный реестр лекарственных средств. URL: grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 15.02.2015).
5. Del Rio Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children (Review) // Evid.-Based Child Health. 2012. Vol. 7 (2). P. 629–717.
6. De la Torre González C., Pacheco Ríos A., Escalante Domínguez A.J., del Río Navarro B.E. Comparative meta-analysis of immunoestimulant agents used in pediatric patients in Mexico // Rev. Alerg. Mex. 2005. Vol. 52. N 1. P. 25–38.
7. Huber M., Mossmann H., Bessler W.G. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV // Eur. J. Med. Res. 2005. Vol. 10. N 5. P. 209–217.
8. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2014. М.: ПедиатрЪ, 2014. 199 с.
9. Steurer-Stey C., Lagler L., Straub D.A., et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166. N 4. P. 365–376.
10. Del Rio Navarro B.E., Blandon-Vigil V. Commentary on "Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review"// Eur. J. Pediatr. 2008. Vol. 167. N 1. P. 121–122.
11. Schaad U.B. OM-85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6. N 1. P. 5–12.
12. Razi C.H., Harmanci K., Abaci A. et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. N 4. P. 763–769.
13. Go’mez Barreto D., de la Torre C., Alvarez A. et al. Safety and efficacy of OM-85-BV plus amoxicillin/clavulanate in the treatment of subacute sinusitis and the prevention of recurrent infections in children // Allergol. Immunopathol. (Madr). 1998. Vol. 26. N 1. P. 17–22.
14. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2013. Vol. 77. N 5. P. 670–673.
15. Pessey J.J., Mégas F., Arnould B., Baron-Papillon F. Prevention of recurrent rhinopharyngitis in at-risk children in France: a cost-effectiveness model for a nonspecific immunostimulating bacterial extract (OM-85 BV) // Pharmacoeconomics. 2003. Vol. 21. N 14. P. 1053–1068.
16. Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol Suppl. 2012. Vol. 23. P. 1–298.

ГБОУ ВПО Тверская ГМА Минздравсоцразвития России

Кафедра микробиологии, вирусологии с курсом иммунологии

Р.В. Майоров, Е.В. Нусинов

Иммунотропная терапия.

стоматологического факультетов

Под редакцией В.М. Червенца – д-ра мед. наук, проф., зав. кафедрой микробиологии, вирусологии с курсом иммунологии.

Рецензенты:

В.К. Макаров – доктор мед. наук, проф., зав. кафедрой инфекционных болезней БГОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России;

А.Ф. Виноградова – доктор мед. наук, проф., зав. кафедрой Педиатрии лечебного и стоматологического факультетов БГОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России.

Методическое пособие одобрено на заседании ЦКМС ТГМА от

Протокол № _____

Майоров, Р.В., Нусинов, Е.В.

В рекомендациях с современных позиций изложены основные принципы иммунокорригирующей терапии, дана классификация иммунотропных средств, приведены примеры схем назначения иммунотропных препаратов. Методические рекомендации предназначены для студентов лечебного, стоматологического и педиатрического факультетов, проходящих цикл клинической иммунологии с аллергологий, а также всех кто интересуется вопросами иммунологии.

Роман Владимирович Майоров – канд. мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии, врач аллерголог-иммунолог.

Нусинов Евгений Владимирович – канд. мед. наук, доцент, заведующий курсом иммунологии кафедры микробиологии, вирусологии, врач аллерголог-иммунолог.

УДК 615-37 ББК 52.54

Майоров Р.В., Нусинов Е.В., 2012 Оформление, оригинал-макет редакция «Алквист», 2012

Цель: Изучение основных групп иммунотропных лекарственных средств и методов иммунокорригирующего воздействия на систему иммунитета человека.

Учебные элементы темы

1. Определение терминов иммунотерапия, иммунопрофилактика, иммуностимулятор, иммуномодулятор, иммунодепрессант.

2. Основные принципы иммунокорригирующей терапии.

3. Классификация иммунокорригирующих препаратов.

4. Иммунокорригирующие препараты разных групп (показания и противопоказания к применению, основные побочные действия).

После усвоения материала студент должен знать:

1. Определение терминов иммунотерапия, иммуностимулятор, иммуномодулятор, иммунодепрессант.

2. Основные варианты иммунокорригирующего воздействия на организм человека.

3. Основные механизмы воздействия иммунокорригирующих препаратов на организм человека.

4. Основные принципы иммунотерапии.

5. Различия между иммуномодуляторами, иммуностимуляторами и иммунодепрессантами.

6. Классификацию основных иммунотропных препаратов.

7. Свойства и показания к применению различных классов иммунокорригирующих средств.

8. Основные принципы применения иммунокорригирующих препаратов.

9. Возможности иммунокоррекции при различных типах иммунологической патологии: иммунодефицитах, аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Студент должен уметь:

1. Разбираться в основных группах иммунокорригирующих препаратов.

2. Назначать иммунокорригирующие средства, с учетом патогенеза, фазы и стадии заболевания, и механизм действия иммунокорригирующего лекарственного средства.

3. Уметь обосновать назначение иммунокорригирующего лекарственного препарата.

Контрольные вопросы знаний студентов:

1. Что такое иммунотерапия?

2. Какие основные показания к иммунотерапии вы знаете?

3. Какие виды иммунокорригирующего воздействия вы знаете?

4. Что такое иммуностимулятор?

5. Какие принципы иммунотерапии вы знаете?

6. На какие группы можно разделить иммунотропные лекарственные средства?

7. Назовите основные классы иммунотропных препаратов, показания к применению, побочные действия и противопоказания.

Список сокращений

CD4 - Т-лимфоциты хелперы

CD8 - Т-лимфоциты киллеры Ig - иммуноглобулин

NK - клетки - натуральные киллеры

ВВИГ - препараты внутривенных иммуноглобулинов Г-КСФ - человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерфероны КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат

КСФ - колониестимулирующий фактор ФНО - фактор некроза опухоли

Основные термины

Иммунотерапия – способ лечения и/или предупреждения развития заболевания человека при помощи лекарственных и немедикаментозных средств направленных на усиление, подавление и замещение функций системы иммунитета.

Иммуностимуляторы – лекарственные препараты, преимущественно усиливающие иммунный ответ, доводя пониженные показатели до

нормы, активирующие иммунные реакции или отдельные их звенья, как поврежденные, так и неповрежденные.

Иммунодепрессанты – это лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ.

ществ) выделены формы лечения и профилактики в клинической

иммунологии:

∙ Иммуностимуляция.

∙ Иммуносупрессия.

∙ Заместительная терапия.

∙ АСИТ.

∙ Вакцинация, иммунизация.

Современная иммунотерапия имеет несколько способов воздействия:

I. Применение иммуномодуляторов.

II. Заместительная терапия - введение в организм факторов иммунитета в случае генетически или фенотипически обусловленной их недоста-

точности (введение иммуноглобулинов, цитокинов и т.д.).

III. Введение высокоспецифичных препаратов экзогенных лечебных антител.

IV. Антибактериальная и противовирусная терапия.

V. Иммунизация заданным антигеном:

Вакцинация;

- аллергенспецифическая иммунотерапия.

VI. Системная адаптация - комплекс мероприятий направленный на адаптацию организма к условиям среды обитания (лечебная физическая культура, закаливание, диета, витаминотерапия и т.п.).

VII. Эфферентные методы воздействия: гемосорбция, плазма -, цитоферез и др.

VIII. Физические методы: лазерное, ультрафиолетовое и инфракрасное облучение лимфоидных органов и крови.

IX. Иммунная и генная инженерия: трансплантация органов, тканей и клеток иммунной системы, костного мозга, стволовых, дендритных и эмбриональных клеток, генотерапия.

X. Иммунодепрессивная терапия.

Основные механизмы действия иммунотропных средств:

1. Стимулирование дифференцировки иммунокомпетентных клеток за счет влияния на систему гемопоэза.

2. Взаимодействие иммунотропных средств с рецепторами иммунокомпетентных клеток.

3. Стимулирование или угнетение синтеза цитокинов.

4. Формирование специфического активного и пассивного иммунитета.

5. Заместительная терапия.

6. Сочетанное иммунокоригирующеее действие и прямое воздействие на антиген (противовирусное действие).

Показания к иммунотерапии:

1. Первичные и приобретенные иммунодефициты.

2. Аллергические заболевания.

3. Аутоиммунные заболевания.

4. Онкологические заболевания.

5. Инфекционные заболевания.

6. Состояния после аллотрансплантации.

7. Заболевания, сопровождающиеся нарушением регенерации.

8. Другие.

Основные принципы иммунотерапии:

1. Иммунотерапия назначается на основании выявленных нарушений в звеньях системы иммунитета (данные иммунологического и аллергологического анамнеза, клинико-лабораторных результатов обследования с учетом сопутствующих соматических заболеваний).

2. Выбор вида иммунотерапии осуществляется с учетом характера микрофлоры (бактериальной, вирусной, грибковой) и особенностей нозологических форм пациента, его возраста, стадии процесса. Так, например, подбор иммунокоррекции зависит от того какая стадия у пациента острая, подострая, хроническое течение и т.д.

3. В тех случаях, когда обнаружены лишь изменения отдельных лабораторных показателей, но нет клинических признаков иммунной недостаточности, от введения иммуномодуляторов следует воздержаться.

4. Иммунотерапия обычно дополняет базисное лечение. Относительно редко иммунокорригирующий препарат назначается в качестве монотерапии, как при первичном иммунодефиците. Например, назначение пациенту с хроническим инфекционным заболеванием применение адекватной иммунокоррекции совместно с этиотропными противоинфекционными препаратами приводит к значительно лучшему эффекту, чем назначение тех же лекарственных средств по отдельности.

5. Учет, регистрация и анализ возможного и выявленного побочного действия иммунотерапии.

6. Оценка отдаленных результатов лечения.

В настоящее время не существует единой общепризнанной классификации иммунотропных лекарственных средств. Поэтому в данном методическом пособии приводится лишь один из многочисленных вариантов и преимущественно будут рассмотрены способы фармакологической иммунокоррекции и вакцинация. Прочие методы воздействия на иммунную систему человека подробно освещаются на элективных занятиях кафедры и других циклах обучения медицинского ВУЗа.

Фармакологическая иммунокоррекция.

Классификация иммунокорригирующих средств: I. Иммуномодуляторы

1. Препараты эндогенного происхождения.

∙ Иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунной системы (тимуса, костного мозга).

∙ Цитокины (интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, монокины).

∙ Иммуноглобулины (специфические и неспецифические).

2. Препараты экзогенного происхождения.

∙ Препараты микробного происхождения на основе вирусов, бактерий, грибов

∙ Синтетические (аналоги эндогенных иммуномодуляторов, иммуномодуляторы направленного синтеза, известные препараты со свойствами иммуномодуляторов): ликопид, иммунофан, полиоксидоний, нуклеинат натрия и др.

∙ Другие: интерфероногены, адаптогены, поливитаминные препараты, препараты содержащие цинк, селен и др. и другие микроэлементы.

II. Иммуносупрессоры

∙ Антиметаболиты

∙ Алкилирующие соединения

∙ Антибиотики

∙ Глюкокортикоиды

∙ Циклоспорины

∙ Антитела и их конструкты

N.B. Любой иммунотропный препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), будет в той или иной степени воздействовать на другие компоненты иммунной системы.

Учитывая это положение, тем не менее, можно выделить ведущие направления фармакологического действия основных иммуномодулирующих препаратов, относящихся по представленной классификации к различным группам.

Иммуномодулирующие лекарственные средства

Опыт применения иммунотропных средств в медицине насчитывает несколько десятков лет и на сегодняшний день окончательные взгляды на общепризнанные международные рекомендации по применению большей их части не сформулированы. В связи с этим необходимо руководствоваться основными принципами применения иммунотерапии.

1. Иммуномодуляторы тимического происхождения.

Данные препараты делятся по происхождению на 2 группы:

1. Препараты естественного происхождения (Т-активин, тималин, тимостимулин).

2. Синтетического происхождения (тимоген, иммунофан).

Применяются в основном при тяжелом, рецидивирующем, торпидном к лечению течении инфекционных (чаще вирусных, таких как герпесвирусные, папилловирусные инфекции) и онкологических заболеваний. Их главной мишенью в организме являются Т-лимфоциты и клеточный иммунный ответ. При исходно пониженных показателях Т- клеточного звена иммунитета препараты этого ряда повышают количе-

ство Т-клеток и их функциональную активность. При этом происходит нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т- митогены и повышение продукции соответствующих цитокинов. Одновременно повышается функциональная активность факторов врожденного иммунитета: нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и NK-клеток.

2. Иммуномодуляторы костномозгового происхождения.

Основной мишенью воздействия являются В-лимфоциты. Данные препараты при иммунодефицитах восстанавливают показатели Т- и В-иммунитета стимулируя синтез антител, дифференцировку клеток костного мозга в зрелые В-лимфоциты. В основе их действия лежат биологические эффекты миелопептидов (МП) костного мозга. Так МП-1 восстанавливает баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров, МП-2 обладает противоопухолевым действием, МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена, МП-4 стимулирует процесс дифференцировки гемопоэтических клеток. Представителями данной группы лекарственных препаратов являются миелопид и серамил.

3. Цитокины

∙ Интерфероны (ИФН). Это биологически активные белки, обладающие преимущественно противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием (табл. 1), хотя окончательно спектр их биологической активности не определен. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяют на ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ.

В России препараты ИФН применяются в первую очередь при вирусных инфекциях от острых и хронических вирусных гепатитов, герпетических поражений до ОРВИ. Активно используется терапия интерферонами в комплексном лечении онкологических заболеваний.

Таблица 1 Биологические свойства интерферонов

Виферон суппозитории ректальные по 150 тыс. ЕД., 500 тыс. ЕД, 1 млн. ЕД.

У детей в возрасте до 7 лет применяют Виферон, содержащий в 1 суппозитории 150 тыс. ЕД ИФН; у детей старше 7 лет и у взрослых применяют Виферон, содержащий в 1 суппозитории 500 тыс. ЕД ИФН.

В составе комплексной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний (в т.ч. осложненных бактериальной инфекцией) применяют Виферон в возрастных дозировках по 2 суппозитория/сут. с интервалом 12 ч ежедневно. Курс лечения составляет 5 дней.

Существует группа препаратов индукторов синтеза интерферона амиксин, циклоферон, неовир. Данная группа при введении стимулирует образование эндогенного ИНФ не обладающего антигенностью и обеспечивающего достаточно длительную его циркуляцию и лишены многих побочных эффектов рекомбинантных ИНФ.

∙ Интерлейкины.

В клинической практике наиболее активное применение нашли два рекомбинантных препарата: беталейкин и ронколейкин.

Беталейкин - лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1β человека. Препарат стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление. Кроме того, препарат ускоряет восстановле-

ние костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Иммуномодулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования.

Ронколейкин - рекомбинантный ИЛ-2 человека. Препарат стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, активирует цитотоксические киллеры, что приводит к повышению противовирусных и противоопухолевых защитных реакций. Опосредованная активация В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов обуславливают его противобактериальную и противогрибковую активность.

Примеры схем применения препаратов группы:

Ронколейкин – раствор для п/к или в/в ведения в ампулах по 250 и 500 мкг. Препарат вводят п/к или в/в капельно 1 раз/сут. в дозах до 2 мг.

Курс лечения при септических состояниях различной этиологии (при посттравматическом, хирургическом, акушерско-гинекологическом, ожоговом, раневом и других видах сепсиса): проводят 1-3 п/к или в/в введения по 0.5-1 мг с перерывами в 1-3 дня.

∙ Колониестимулирующие факторы

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

(Г-КСФ) - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения. Препараты на основе Г-КСФ: филгра-

стим, ленограстим, нейпоген, грастим, граностим, лейкостим, граноцит.

Основные показания к применению:

1. Нейтропения, у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний, при миелоаблативной терапии с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;

2. Мобилизация периферических стволовых клеток крови;

3. Тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, у пациентов с развернутой стадией ВИЧ – инфек-

ции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

∙ Другие цитокины.

Зарегистрированных фармацевтических препаратов данной груп-

пы в нашей стране нет. Ожидается выход на рынок двух новых отечественных рекомбинантных препаратов ФНО-α (альнорин ) и ФНО- β (бефнорин ). Также клинические испытания проходит комбинированный препарат рефонт - на основе ФНО-α и тимозина. Препарат обладает прямым (апоптоз опухолевых клеток) противоопухолевым действием. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует ФНО-α человека, однако имеет в 10-100 раз меньшую общую токсичность.

4. Иммуностимуляторы микробного происхождения.

Действие данной группы препаратов направлено преимущественно на фагоцитарные клетки. В результате происходит усиление функциональных свойств фагоцитов: повышается фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных бактерий. Кроме этого отмечается повышение гуморального и клеточного иммунного ответа: повышается синтез IgA, IgG, IgM, повышается активность NK-клеток, усиливается продукция цитокинов ИНФ-α, ИНФ-γ, ИЛ-2, ФНО-α.

К препаратам естественного происхождения относятся лизаты бактерий (бронхомунал, IRS-19, иммудон, рибомунил). Препараты данной группы представляют собой протеогликановые комплексы, идентичные поверхностным антигенам бактерий, чаще всего вызывающим инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей.

Основные показания к назначению лизатов бактерий:

1. Профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов, (отит, ринит, синусит, фарингит, ларингит, ангина), дыхательных путей у пациентов старше 6 месяцев;

2. Профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска (часто и длительно болеющие, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах, больные хроническими заболеваниями ЛОР-органов, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой, в т.ч. дети старше 6 месяцев и лица пожилого возраста).

3. Комплексная терапия состояний, сопровождающихся вторичными иммунодефицитами, в том числе при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей; при острых и хронических гнойно-

воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей (в т.ч. гнойносептических послеоперационных осложнениях); герпетическая инфекция, папилломовирусной инфекции, хронических вирусных гепатитах В и С, псориаз, туберкулез легких.

Примеры схем применения препаратов группы:

Ликопид таблетки по 1 и 10мг для сублингвального применения. Взрослым При хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных

путей Ликопид назначают сублингвально по 1-2 мг 1 раз/сут в течение 10 дней.

5. Синтетические экзогенные иммуномодуляторы

∙ Нуклеиновые кислоты.

Главным фармакологическим действием нуклеиновых кислот яв-

ляется стимуляция лейкопоэза, процессов регенерации и репарации, функциональной активности практически всех клеток иммунной системы. Препараты этой группы стимулируют функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, повышают антиинфекционную устойчивость к заражению патогенными микроорганизмами, вероятно, за счет активации фагоцитоза, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, повышают пролиферацию В-клеток и синтез антител. Препараты нуклеиновых кислот обладают антиоксидантным эффектом, что проявляется в их способности удалять из организма свободные радикалы. В силу этих свойств, препараты нуклеиновых кислот могут снижать повреждающее действие на организм радио- и химиотерапии. Примером таких препаратов является нуклеинат натрия.

∙ Препараты растительного происхождения.

В настоящее время для стимуляции иммунитета довольно широко используются препараты растительного происхождения. Некоторые из этих препаратов зарегистрированы в России как иммуностимуляторы: иммунал, эхинацея, тонзилгон и т.д. Считается, что препараты подобного рода более целесообразно относить к адаптогенам типа корня женьшеня, элеутерококка, пантокрина и др. Препараты этой группы в той или иной степени обладают иммуностимулирующим эффектом, в виде стимуляции фагоцитоза, повышение синтеза ИНФ, но их нельзя отнести к лекарственным средствам, обладающим селективным действием на иммунную систему человека и доказательная медицина высказывается о их использовании крайне осторожно.

∙ Химически чистые иммуномодуляторы.

Разнородная группа лекарственных препаратов, представители которой обладают разнонаправленным влиянием на иммунную систему человека.

В этом разделе представлены данные о фармакологической активности иммуномодуляторах последнего поколения: галавите, гроприносине, полиоксидонии.

Например: Низкомолекулярный иммуномодулятор галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом. Его главные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функциональную активность макрофагов. Происходит нормализация их функционального состояния, восстанавливается продукция цитокинов и презентация антигена. Галавит также стимулирует функциональную активность нейтрофилов, естественных киллеров. Следствием этого является повышение неспецифической устойчивости организма к инфекциям. Показания к применению: Острые и хронические воспалительные заболевания ЖКТ, сопровождающихся интоксикацией и/или диареей (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и т.д.), заболевания урогенитального тракта (генитальный герпес, хламидиоз и т.д.), гнойно-септические процессы в до- и послеоперационном периоде, для профилактики хирургических осложнений, хронический и часто рецидивирующий фурункулез, хронические воспалительные заболевания, возникшие на фоне вторичной иммунологической недостаточности, при онкологических заболеваниях.

Гроприносин (инозин пранобекс) - иммуностимулирующий препарат с противовирусной активностью. Иммуностимулирующее действие обусловлено влиянием на функцию Т-лимфоцитов (активация синтеза цитокинов), повышением фагоцитарной активности макрофагов. Противовирусное влияние связано с нарушением репликации как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов, выраженной интерфероногенной активностью. Показания к применению: вирусные инфекции, особенно в сочетании с иммуносупрессивными состояниями (герпесвирусы, корь, ветряная оспа, грипп, парагрипп и т.д.).

Полиоксидоний – иммуномодулятор, обладающий широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие состоит из иммуномодулирующего, антиоксидантного, детоксицирующего и мембранопротекторного эффектов. Иммуномодулирующий эффект полиоксидония заключается в способности активировать мак-

рофаги, усиливать кооперативное взаимодействие между Т- и В- лимфоцитами, повышать их функциональную активность, значительно усиливать антителогенез.

6. Иммуноглобулины.

Большое распространение получили препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, так называемые внутривенные иммуноглобулины. Применение их показано либо в качестве заместительной терапии при первичных и вторичных иммунодефицитах, либо для иммуномодулирующего лечения при аутоиммунных заболеваниях (табл. 2).

Механизм действия ВВИГ связан с нейтрализацией антигена и циркулирующих антител, блокадой Fc-рецепторов на макрофагах и классического пути активации комплемента, элиминацией циркулирующих иммунных комплексов и модуляция образования провоспалительных цитокинов. Кроме того получены данные о изменении баланса Th1/Th2 в сторону Th1 и подавление синтеза алло- и аутоантител по принципу обратной связи. Основными пока-

заниями к их назначению являются первичные и вторичные иммунодефициты, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тяжелые инфекционные заболевания, профилактика инфекций после трансплантаций органов, синдром Гийена-Барре и др. С целью пассивной специфической иммунотерапии традиционно используются специфический иммуноглобулин или его фракция - гамма-глобулин для внутримышечного введения: антистафилококковый, антистрептококковый, антидифтерийный,

против Pseudomonas aeruginosa и др..

Например: Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий

содержит антитоксические Ig в концентрации не менее 20 МЕ/мл, что в 3-10 раз превышает их содержание в сыворотке крови в норме. Показания к применению : гнойно-септические процессы, заболевания опор- но-двигательного аппарата (остеомиелит) и других органов и систем.

Таблица 2 Примеры алгоритма выбора препаратов внутривенных иммуноглобулинов

Клиническое применение иммуномодуляторов.

Не смотря на часто встречающуюся точку зрения о необходимости дополнения лечебных мероприятий воздействием на иммунитет, в клинической практике иммуностимулирующие препараты включаются в программу лечения достаточно редко.

Целесообразность назначения иммуномодулирующей терапии определяется следующими факторами:

1. Наличие у больных недостаточности антиинфекционной защиты (например, рецидивирующие инфекционные заболевания).

2. Заболевания с выраженными проявлениями эндотоксикоза (хирургические заболевания с гнойно-септическими осложнениями, панкреатит, ожоговая болезнь, онкопатология и др.).

3. Необходимость в устранении последствий ятрогенных воздействий (иммуносупрессивной терапии и т.п.).

4. Выбор иммуномодулирующего препарата определяется стадией заболевания (ремиссией или обострением воспалительного процесса). Например, при остро выраженных воспалительных процессах, септическом состоянии рекомендованы такие иммуномодуляторы, как полиоксидоний, галавит, заместительная терапия внутривенным введением иммуноглобулинов. В период ремиссии или при вялотекущем течении оправдано лечение ликопидом, рибомунилом, бронхомуналом, т.е. иммуномодуляторов микробного происхождения

5. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с этиотропным лечением.

6. Выбор иммуномодулирующего препарата и схема его применения определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от степени тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии, типа выявленного иммунологического дефекта.

7. Основными критериями назначения иммуномодулирующих препаратов являются клинические проявления иммунодефицита.

8. Наличие снижения какого-либо показателя иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является обязательным основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находиться на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении (группа наблюдения).

9. При проведении иммунореабилитационных мероприятий иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания или в онкологической практике.

10.При назначении иммунотропной терапии целесообразно проведе-

ние иммунологического мониторинга.

Заместительная терапия

Заместительная терапия представляет собой метод воздействия, при котором проводится введение в организм экзогенных субстанций, которых в организме не хватает или отсутствуют. Данные методы лечения относятся к достаточно агрессивным методам воздействия на организм человека и проводятся в основном в двух клинических ситуациях:

1. Генетический дефект, при котором в организме отмечается стабильное отсутствие или резкое снижение замещаемой субстанции;

2. Фенотипическое повреждение организма, сопровождающееся выраженным дефектом системы иммунитета или других тканей организма (массивные ожоги, инфекции и др.).

К методам заместительной терапии относятся, например, переливание иммуноглобулинов применяемых ежемесячно при Х- сцепленной агаммаглобулинемии, или иных иммунодефицитах и состояниях сопровождающихся нехваткой антител; введение С1ингибитора при врожденном ангионевротическом отеке, трансплантация красного костного мозга и т.п.

Пример: Применение интратекта в лечении Х-сцепленной агаммаглобулинемиии.

При проведении данных мероприятий нужно помнить, что заместительная терапия проводится по жизненным показаниям, в связи, с чем необходимо добиться документированного согласия на вмешательство, тщательно объяснив пациенту возможные осложнения и последствия воздействия.

При этом зачастую присутствует риск заражения пациента вирусами и прионами из лечебного препарата. Поэтому при проведении заместительной терапии необходимо свести данный риск к минимуму, например, использовать иммуноглобулины имеющие сертификат о прионной безопасности или интерфероны рекомбинантного происхождения не имеющих в составе альбуминов человеческой крови.

Высокоспецифические экзогенные антитела лечебного назначения

Данный метод лечения представляет собой введение человеку высокоспецифических антител лечебного назначения. Отличаясь научной новизной, имеет разнообразный спектр клинических ситуаций, когда он востребован достаточно широко.

1. Трансплантология

Пример: Ортоклон ОКТ3 – моноклональное антитело, которое,

взаимодействуя с CD3, блокирует активность Т-лимфоцитов. Данный препарат нашел свое применение в профилактике острого отторжения трансплантата почки.

2. Аутоиммунные заболевания

Ремикейд – блокирует активность фактора некроза опухолей. Применяется

в лечении болезни Крона, язвенного колита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита.

3. Инфекционные заболевания

Паливизумаб – взаимодействуя с гликопротеином F респираторного син-

цитий-образующего вируса нейтрализует его активность и применяется при профилактике у детей группы риска.

4. Онкология

Ритуксан – взаимодействуя с CD20 вызывает индукцию апоптоза, антитело- и комплементзависимой клеточной цитотоксичности. Применяется в лечении неходжкинских лимфом.

5. Аллергические заболевания

Омализумаб – взаимодействуя с IgE, связывает его, предотвращая дегрануляцию тучных клеток и базофилов. Используется в лечении атопической бронхиальной астмы.

Антибактериальные и противовирусные лекарственные средства

Вводя адекватные дозы противовирусных или антибактериальных лекарственных средств, происходит снижение, как количества, так и негативного воздействия инфекционных патогенов на систему иммунитета и организм в целом. Это благоприятно сказывается на функционировании системы иммунитета и повышает качество медицинской помощи (например: лечение ВИЧ-инфекции).

Системная адаптация

К элементам положительного воздействия на систему иммунитета и организм в целом является ведение здорового образа жизни, закаливание, полноценное питание, адекватный режим физических нагрузок, витаминотерапия, психотерапия и т.п. Адекватное использование данных методов позволяет поддерживать гармонию между внутренним миром человека и окружающей средой.

Возможные темы УИРС:

1. Противопоказания к проведению вакцинации.

2. Принципы назначения иммуноторопных препаратов.

3. Иммунокоррегирующая терапия при рецидивирующей герпетической инфекции.

4. Иммунокоррекция при хроническом бронхите.

5. Современные подходы к иммунокоррекции частоболеющих детей.

6. Иммунная и генная инженерия, как способ воздействия на иммунную систему.

7. Физические методы иммунокоррекции.

8. Иммуномодуляторы тимического происхождения. Препараты, показания, противопоказания, способы получения.

9. Моноклональные антитела в клинической практике.

10. Иммуномодуляторы микробного происхождения. Препараты, показания, противопоказания, способы получения.

11. Биологические свойства и фармацевтические возможности использования цитокинов.

1. Аллергология и иммунология: национальное руководство [Текст] / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с.

2. Ковальчук, Л.В. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии [Текст] : учебник / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская Р.Я. Мешкова. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 768 с.

3. Хаитов, Р.М. Иммунология. Норма и патология [Текст] : учебник / Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. – 3- е изд., испр. - – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. – 752 с.

4. Ярилин, А.А. Иммунология [Текст] : учебник / А.А. Ярилин. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 752 с.