Принципы рациональной антибактериальной терапии. Принципы рациональной антибиотикотерапии Условия отпуска антибактериальных препаратов - по рецепту

Антибиотики являются основным средством этиотропной терапии заболеваний, вызванных различными бактериями. Их механизм действия основан на уничтожении бактериальной клетки или значительном снижении ее активности, способности к росту, развитию и размножению. Благодаря антибиотикам на сегодняшний день в медицине излечивается большинство бактериальных инфекций, которые еще 100 лет назад были неизлечимыми и приводили к частым летальным исходам.

Что такое рациональное применение антибиотиков

На сегодняшний день, несмотря на высокую эффективность антибиотиков в отношении уничтожения различных возбудителей бактериальных инфекций и появления новых видов этих препаратов, все большее количество микроорганизмов приобретают устойчивость к ним. В связи с этим были разработаны основы рационального применения этой группы препаратов, которые позволяют свести к минимуму возможность появления устойчивых видов бактерий. Рациональная антибиотикотерапия необходима в первую очередь для уменьшения количества резистентных (устойчивых) форм бактерий, которые требуют разработки все более мощных препаратов, которые также могут быть токсичными для человека.

Кроме появления бактерий, устойчивых к антибиотикам, все чаще появляются данные, которые указывают на появление микроорганизмов, нормальный обмен веществ которых зависит от наличия антибиотика в питательной среде их развития. Это указывает на то, что в дальнейшем может быть все сложнее подбирать оптимальные антибиотики для лечения инфекционных заболеваний.

Основные требования к антибиотикам

Антибиотики являются особыми лекарственными средствами, поэтому они должны отвечать ряду требований, которых нет для препаратов других фармакологических групп, к ним относятся:

Большинство современных антибиотиков отвечают требованиям, которые к ним предъявляются.

Эра антибиотиков берет свое начало с момента открытия А. Флемингом пенициллина. Это вещество
синтезируется некоторыми плесневыми грибками и является их естественным орудием против бактерий, которое сформировалось в ходе борьбы за существование. На сегодняшний день насчитывается больше 100 природных, полусинтетических и синтетических антибиотиков.

Преждевременное прекращение антибиотикотерапии в большинстве случаев приводит к развитию хронического инфекционного процесса, который тяжело поддается лечению даже с применением мощных современных препаратов.

Правильное применение антибиотиков позволяет эффективно бороться с инфекционными заболеваниями, вызванными различными видами бактерий. Также это позволяет исключить хроническое течение инфекции, при котором становится сложно подобрать соответствующий эффективный препарат.

В настоящее время лучшими справочниками по этим вопросам являются: «VIDAL», представленный международной Ассоциацией фармакологов, и «РЛС» - регистр лекарственных средств России.

Антибиотикотерапию начинают с ударной дозы, превышающей среднетерапевтическую в 2 раза, в последующем продолжают лечение в обычных дозах по рекомендациям в инструкции. Учитывают: возможные осложнения, пути выведения и зоны максимального накопления антибиотика (например, тетрациклины по накоплению и путям выведения наиболее эффективны для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей; аминогликозиды - для лечения гнойных процессов в костях; левомицетины

Местно - в раны и язвы или для лечения кишечных инфекций и т. п.). Во всех случаях необходимо использовать сочетаемость нескольких групп антибиотиков и других антисептиков, т. к. антибиотики способны усиливать действие друг друга (синергизм) или нейтрализовать действие (антагонизм). Совместимость определяют по специальным таблицам или это указывается в инструкции по использованию препарата. Продолжительность приема антибиотиков контролируется клинической эффективностью, но даже при нормализации температуры лечение продолжают еще 3–5 дней. Смену антибиотиков на другую группу проводят: при острых гнойно-воспалительных заболеваниях - через 5–7 дней; при обострении хронических процессов - через 10–12 дней. Во всех случаях с пятого дня антибиотикотерапии необходимо назначать антикандидозное лечение «Нистатином», «Леворином» или более современным препаратом - «Дифлюканом». При возникновении диспепсических изменений, пациента необходимо обследовать на дисбактериоз (копрограмма) и, при наличии патологии микрофлоры кишечника, провести корригирующую терапию (при дисбактериозе, вызванном антибиотикотерапией, наиболее эффективны: «Бактисубтил», «Бифидумбактерин», «Бефунгин», «Лактобактерин»).

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

Описано более 6000 антибиотиков, из них применение в медицине нашли около 50. Наиболее широко используют беталактамы (пенициллины и цефалоспорины), макролиды (эритромицин, олеандомицин и др.), ансамакролиды (рифампицин), аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, то-брамицин, сизомицин и др.), тетрациклины, полипептиды (бацитрацин, полимиксины и др.), полиены (нистатин, амфотерицин В и др.), стероиды (фузидин), антрациклины (даунорубицин и др.).

Путем химической и микробиологической трансформации созданы так называемые полусинтетические антибиотики, обладающие новыми ценными для медицины свойствами: кислото- и ферментоустойчивостью,

расширенным спектром антимикробного действия, лучшим распределением в тканях и жидкостях организма, меньшим числом побочных эффектов.

При сравнительном анализе антибиотиков их оценивают по показателям эффективности и безвредности, определяемым выраженностью антимикробного действия в организме, скоростью развития устойчивости у микроорганизмов в процессе лечения, отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим химиопрепаратам, степенью проникновения в очаги поражения, созданием терапевтических концентраций в тканях и жидкостях больного и продолжительностью их поддержания, сохранением действия в различных условиях среды. Не менее важными свойствами являются стабильность при хранении, удобство применения при разных методах введения, высокий химиотерапевтический индекс, отсутствие или слабая выраженность токсических побочных явлений, а также аллергизации больного.

Лечебное действие антибиотика определяется активностью в отношении возбудителя заболевания. При этом антибиотикотерапия в каждом случае является компромиссом между опасностью развития побочных реакций и ожидаемым терапевтическим эффектом.

Спектр антибактериального действия является основной характеристикой при выборе антибиотика, наиболее эффективного в конкретной клинической ситуации. При тяжелом течении заболеваний антибиотикотерапию обычно начинают и проводят до выделения возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам (антибиотикограмма). При уточнении бактериологического диагноза первоначальная терапия корректируется с учетом свойств антибиотиков и антибиотикограммы выделенного возбудителя.

В большинстве случаев врач стоит перед необходимостью выбора оптимального препарата из близких по спектру действия. Например, при инфекциях, вызываемых пневмококками (пневмония, менингит и др.), возможно применение ряда антибактериальных препаратов (пенициллины, макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды и др.). В таких случаях необходимо привлекать дополнительные характеристики антибиотика для обоснования целесообразности выбора (переносимость, степень проникновения в очаг инфекции через клеточные и тканевые барьеры, наличие или отсутствие перекрестной аллергии и др.). При тяжелом течении инфекции в начальной стадии заболевания предпочтение всегда следует отдавать антибиотикам, действующим бактерицидно (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды), бактериостатики (тетрациклины, левомицетин, макролиды, сульфаниламиды и др.) следует применять лишь в стадии долечивания или при среднетяжелом течении заболевания. Необходимость выбора одного антибактериального препарата среди многих близких по свойствам распространяется практически на все заболевания. В зависимости от особенностей течения заболевания (степень тяжести, острое или хроническое течение), переносимости антибиотика, вида возбудителя и

его антибиотикочувствительности назначают препараты первой или второй очереди (альтернативные).

Таким образом, можно выделить основные принципы рациональной антибиотикотерапии:

1. Целенаправленное применение антибиотиков по строгим показаниям, а не для профилактической цели.

2. Знание возбудителя. Результаты бактериологического исследования появляются только через 12 часов, а человека надо лечить сейчас же. Каждый третий случай хирургической инфекции вызван не монокультурой, а сразу многими возбудителями. Их может быть 3 и больше. В этой ассоциации один из микробов является лидирующим и наиболее патогенным, а остальные могут являться попутчиками. Все это затрудняет идентификацию возбудителя, поэтому прежде всего необходимо установить причину заболевания. В случае, когда человеку грозит тяжелое осложнение или смерть, применяются антибиотики резерва - цефалоспорины и более мощные препараты.

3. Правильный выбор дозировки и кратности назначения антибиотика исходя из поддержания в крови необходимого уровня его концентрации.

4. Профилактика возможных побочных действий и осложнений (наиболее распространенным является аллергия). Перед применением антибиотика должна быть поставлена кожная проба на чувствительность к нему. Кроме того, существуют антибиотики, которые усиливают неблагоприятное действие друг друга, есть и такие, которые его ослабляют. Для правильного выбора существуют таблицы сочетаемости антибиотиков.

5. Прежде чем начинать антибиотикотерапию, надо выяснить состояние печени, почек, сердца у пациента (особенно при применении токсичных препаратов).

6. Разработка антибактериальной стратегии: необходимо применять антибиотики в различных комбинациях. Одно и тоже сочетание препаратов можно применять не более 5–7 дней, а в случае, когда лечение не эффективно, необходимо поменять антибиотик.

7. При заболевании инфекционной этиологии надо следить за состоянием иммунной системы человека. Необходимо применять имеющиеся методики исследования гуморального и клеточного иммунитета, чтобы вовремя выявить дефект в иммунной системе.

Есть три пути влияния на иммунитет:

1. Активная иммунизация, когда вводятся антигены, в хирургии - это вакцины, анатоксины.

2. Пассивная иммунизация сыворотками, гамма-глобулином. В хирургии широко применяется противостолбнячный и противостафилококковый гамма-глобулины.

3. Иммуномодуляция. Применяются различные стимуляторы иммунитета: экстракт алоэ, аутогемотерапия и др. Но недостаток стимулирующего действия в том, что мы действуем вслепую, не на какой-то

определенный иммунный механизм. Наряду с нормальными, имеют место и патологические иммунные реакции - аутоиммунная агрессия. Поэтому сейчас проводится не иммуностимуляция, а иммуномодуляция, то есть действуют только на дефектное звено иммунитета. Сейчас в качестве иммуномодуляторов используют различные лимфокины, интерлейкины, интерфероны, препараты, получаемые из тимуса и влияющие на Т- популяцию лимфоцитов. Можно применять также различные экстракорпоральные методики иммуномодуляции: ультрафиолетовое облучение крови, гемосорбция, гипербарическая оксигенация и т. п.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТИБИОТИКОВ

Побочные явления при антибиотикотерапии могут быть отнесены к трем основным группам: аллергическим, токсическим и связанным с химиотерапевтическим эффектом антибиотиков. Аллергические реакции свойственны многим антибиотикам. Их возникновение не зависит от количества препарата, но они усиливаются при повторном курсе и увеличении доз. К опасным для жизни аллергическим явлениям относят анафилактический шок и ангионевротический отек гортани, к неопасным - кожный зуд, крапивницу, конъюнктивит, ринит и др. Аллергические реакции наиболее часто развиваются при применении пенициллинов, особенно парентеральном и местном. Особого внимания требует назначение длительно действующих антибиотиков. Аллергические явления особенно часто встречаются у больных с повышенной чувствительностью к другим лекарственным препаратам.

Токсические явления при антибиотикотерапии наблюдаются значительно чаще, чем аллергические. Их выраженность обусловлена дозой введенного препарата, путями введения, взаимодействием с другими лекарствами, состоянием больного. Рациональное применение антибиотиков предусматривает выбор не только наиболее активного, но и наименее токсичного препарата в безвредных дозах. Особое внимание следует уделять новорожденным, детям дошкольного возраста и пожилым людям (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (мономицин, канамицин, стрептомицин, флоримицин, ристомицин), влиянием на вестибулярный аппарат (стрептомицин, флоримицин, канамицин, неомицин, гентамицин). Некоторые антибиотики могут вызывать и другие нейротоксические явления (поражение зрительного нерва, полиневриты, головная боль, нейромышечная блокада). Следует осторожно вводить антибиотик интралюмбально из-за возможности прямого нейротоксического действия.

Нефротоксические явления наблюдаются при применении различных групп антибиотиков: полимиксинов, амфотерицина А, аминогликозидов, гризеофульвина, ристомицина, некоторых пенициллинов (метициллин) и цефало-споринов (цефалоридин). Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под постоянным контролем концентрации препарата в моче и крови.

Токсическое действие антибиотиков на желудочно-кишечный тракт связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в области живота и т. д. Угнетение кроветворения наблюдается иногда вплоть до гипо- и апластической анемии при применении левомицетина и амфотерицина В, гемолитические анемии развиваются при применении левомицетина. Эмбриотоксическое действие может наблюдаться при лечении беременных стрептомицином, канамицином, неомицином, тетрациклином, в связи с этим применение потенциально токсичных антибиотиков беременным противопоказано.

Побочные явления, связанные с антимикробным эффектом антибиотиков, выражаются в развитии суперинфекции и внутрибольничных инфекций, дисбактериоза и влиянии на состояние иммунитета у больных. Угнетение иммунитета свойственно противоопухолевым антибиотикам. Некоторые антибактериальные антибиотики, например эритромицин, линкомицин, обладают иммуностимулирующим действием.

В целом, частота и выраженность побочных явлений при антибиотикотерапии не выше, а иногда и значительно ниже, чем при назначении других групп лекарственных препаратов.

При соблюдении основных принципов рационального назначения антибиотика удается свести к минимуму побочные явления. Антибиотики должны назначаться, как правило, при выделении возбудителя заболевания у данного больного и определении его чувствительности к ряду антибиотиков и химиопрепаратов. При необходимости определяют концентрацию антибиотика в крови, моче и других жидкостях организма для установления оптимальных доз, путей и схем введения.

Ферменты.

Оказывают некролитическое, бактерицидное, противовоспалительное действие.

1. Химотрипсин.

2. Трипсин.

3. Химопсин.

4. Террилитин.

5. Ферменты в мазях: ируксол.

6. Рибонуклеаза.

7. Иммобилизованные ферменты - введены в состав перевязочного материала, действуют в течение 24–48 часов.

Бактериофаги.

Стафилококковый, стрептококковый, синегнойный, протейный, комбинированный и т. д.

Сыворотки.

1. Антистафилококковая.

2. Противостолбнячная (ПСС).

3. Противогангренозная и т. д.

Иммуноглобулины.

1. Гамма-глобулин.

2. Гриппозный.

3. Стафилококковый.

Препараты природного происхождения.

1. Хлорофиллипт - смесь хлорофиллов.

2. Эктерицид - получают из рыбьего жира.

3. Бализ - получают из сахаромицетов.

Сульфаниламиды.

1. Стрептоцид.

2. Сульфадимезин.

3. Сульфален.

4. Уросульфан.

5. Сульфадиметоксин.

6. Сульфапиридазин.

7. Бисептол.

Мазевые антисептики.

В хирургии используют 2 вида мазей: на жировой и вазелинланолиновой основе (синтомициновая, мазь Вишневского, фурациллиновая и др.) и водорастворимые (левосин, левомеколь). Лучшими при гнойных процессах являются водорастворимые мази. Они, во-первых, содержат антибиотик (левомицетин), во-вторых, обладают высокой осмотической активностью, превышающей активность гипертонического раствора в 10–15 раз, при этом активность сохраняется в течение 20–24 часов.

Энзимотерапия - применение протеолитических ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой (трипсин, химотрипсин, дезоксирибонуклеаза), а также ферментов растительного происхождения - клостридиопептидаза (входит в состав мази «Ируксол» в сочетании с левомицетином). Ферменты переваривают нежизнеспособные ткани, некрозы, способствуя их отторжению и разжижению за счет лизиса, что значительно облегчает выведение гноя, очищение ран и полостей. При применении энзимотерапии гнойные раны очищаются в 3–4 раза быстрей, чем при использовании традиционных методов ведения. Кроме того, ферменты оказывают выраженное противовоспалительное действие. На здоровые ткани ферменты не действуют, т. к. инактивируются ингибиторами. Ферменты могут использоваться местно (в гнойную рану, на некроз, струп) в виде мазей, присыпок, кремов. Они сочетаются со всеми другими антисептиками, могут применяться в виде растворов вместе с анальгетиками

и другими антисептиками (для промывания полостей суставов, бронхиального дерева, полости плевры и др.). Ферменты можно подводить к очагу воспаления с помощью электрофореза. На наш взгляд, хотя в инструкции по применению рекомендации даны, общее применение ферментов в виде внутримышечных и внутривенных инъекций неэффективно, т. к. происходит быстрая инактивация их здоровыми тканями

и они не поступают к очагу воспаления.

Иммунокоррекция. При развитии гнойных воспалений, особенно обширных, сопровождающихся интоксикацией, формируются иммунодефицитные состояния, обусловленные истощением иммунной системы больного. Кроме того, за счет авитаминозов, нерационального питания, токсикомании, злоупотребления алкоголем у 43 % населения уже имеется приобретенный иммунодефицит. Поэтому иммунокоррекция является обязательным методом в комплексном лечении воспалительных заболеваний. Выделяют 2 типа иммуностимуляции.

1. Неспецифическая, направленная на активизацию первичного иммунитета (лейкоцитоз, фагоцитоз, опсонизация и др.) и повышение резистентности организма против инфекции. Сюда относится целая группа препаратов. Высокой эффективностью обладает левамизол (торговая марка «Декарис»), который длительное время использовался для лечения глистной инвазии. Взрослым препарат назначают по 150 мг раз в неделю, детям - по 50–100 мг в неделю в зависимости от возраста. Широко применяют «Тималин», «Тимоптин» - по 5–10 мг ежедневно, внутримышечно (на курс 7–10 инъекций). Активно действует «Тимоген», который вводят внутримышечно - 1–5 доз в зависимости от возраста, в течение 5–7 дней, или в нос по 2–5 капель. Фармакопеей рекомендуется «Тетактивин», «Иммунофан», «Продигиозан» и др. В качестве неспецифического иммуностимулятора широко применяют иммуноглобулин нормальный человеческий, который особенно эффективен при уже развившейся инфекции, т. к., по сути дела, он является набором готовых к действию антител против инфекционных агентов. В специальной медицинской

литературе сведений не встречено, но в массовой печати отмечается высокая иммуностимулирующая активность «Дибазола», «Курантила», которые применяют для лечения гипертонической болезни. Медицинские работники Москвы и Московской области отмечают высокую эффективность этих препаратов при лечении гриппа и аденовирусных инфекций, назначая по 0,05 г 2 раза в день в течение 5–7 дней. В то же время отмечают низкую эффективность «Интерферона» и вакцин, действующих на принципе интерференции.

2. Специфическая иммуностимуляция основана на воздействии препаратов против определенного микроорганизма. Различают 2 ее вида. Активная - направлена на профилактику заражения определенным видом инфекции за счет формирования собственного иммунитета. Видов вакцин много: антирабическая, БЦЖ, АКДС, ПСС, оспенная, сибиреязвенная и др. Принцип заключается в том, что человеку вводят ослабленные микроорганизмы (по сути дела, заражают), и при этом вырабатывается собственный иммунитет против определенного вида микробов. Пассивная

- применяется для лечения уже развившейся инфекции определенного типа. Суть заключается в том, что больному вводят готовые антитела или биогеноактивные комплексы, повышающие резистентность организма против определенной микрофлоры. Сюда относят иммуноактивные препараты крови и плазмы: антистафилококковая, антистрептококковая и др. плазмы (для их получения предварительно вакцинируют донора); иммуноглобулины и гаммаглобулины (например, антистафилококковые); анатоксины (столбнячный); бактериофаги (протейный, синегнойный).

Гормонотерапия. Инфекция, особенно при развитии синдрома интоксикации, вызывает довольно мощную стрессовую реакцию, активизирующую нейрогуморальную систему, формирует дисбаланс в гормональной системе, стимулирует гистамин-серотониновую реакцию, определяющую развитие инфекционной полиаллергии. Проблема определилась наиболее остро в последние десятилетия и полностью не разработана, хотя исследования ведутся активно, мнения исследователей разнообразны и противоречивы. Но мы, основываясь на собственном огромном опыте лечения больных в отделении гнойно-септической реанимации и гравитационной хирургии крови, как аксиому, можем определить следующие направления.

1. При наличии у больного гнойной инфекции и сахарного диабета необходим немедленный перевод пациента на инсулин под контролем содержания сахара в крови. При гнойно-воспалительных заболеваниях у больных сахарным диабетом использование стимуляторов поджелудочной железы по выделению собственного инсулина («Адебит», «Букарбан», «Маннинил» и др.) неэффективно. Пренебрежение этим правилом у пациентов с наличием сахарного диабета может повлечь за собой большое количество осложнений, вплоть до развития диабетических ангиопатий с гангреной конечностей, вызвать генерализацию инфекции с развитием синдрома интоксикации, вплоть до сепсиса.

Показания и выбор

Целесообразность терапии. Антибиотики эффективны только при бактериальных ин­фекциях; к сожалению, их получают 50-80% больных с неосложненными ОРВИ и большинст­во больных с диареями, вызванными вирусами или устойчивыми микробами.

Назначив анти­биотик без должных оснований, врач повышает не только риск развития побочных явлений и нарушения микробного биоценоза, но и способствует распространению лекарственной ус­тойчивости. Так, за последние 10-15 лет во многих странах мира распространилась устойчи­вость пневмококков к пенициллинам, достигающая 40-80%. Важно и то, что врач, не получив в таком случае эффекта от антибиотика, часто прибегает к резервным препаратам.

Важнейшим шагом при назначении антибиотиков является решение вопроса о том, пока­заны ли они данному больному. И если антибиотик назначен при неполной уверенности в бактериальной природе болезни, важно уточнить этот вопрос и, если первоначальное подоз­рение не подтвердится, отменить его.

Выбор препарата. Выбор препарата следует основывать на его антибактериальном спек­тре и данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Поскольку при остром заболе­вании выбор делается без этих данных (их получение требует времени), его основывают на рекомендациях по эмпирической стартовой терапии с учетом вероятной этиологии болезни. На правильность выбора антибиотика указывает быстрое наступление эффекта лечения.

При хронических заболеваниях, как и при тяжелых, особенно госпитальных инфекциях, выделение возбудителя повышает шансы на успех. Это же относится и к случаям тяжелого заболевания при отсутствии эффекта от стартовой терапии.

Выбор препарата должен учитывать и его способность проникать в пораженный орган: так, для лечения заболевания почек не подойдет препарат, выводимый печенью.

Препараты 1 -го выбора используют в тех случаях, где нет оснований думать о лекарст­венной устойчивости, в первую очередь при внебольничной инфекции. Там, где устойчивость вероятна (внутрибольничная инфекция, предшествующая терапия антибиотиками) лечение следует начинать с препаратов 2-го выбора, повышающих шансы воздействовать на штам­мы, выработавшие устойчивость к препаратам 1-го выбора. Казалось бы, логично начинать с препаратов 2-го выбора у всех больных, чтобы повысить процент эффективности; но именно такая тактика, к сожалению, нередкая - основная причина распространения устойчивости, лишающая препараты их преимуществ.

Средства 3-го выбора (резервные) применяют только в случаях выраженной полирези­стентности в стационарах; жесткий контроль за их использованием (лишь по решению конси­лиума) препятствует формированию устойчивости к ним госпитальной флоры.

Возраст и локализация процесса. Для каждой локализации микробного процесса суще­ствует достаточно небольшой список вероятных возбудителей, позволяющий предположить вероятную этиологию и сделать рациональный выбор антибиотика для стартовой терапии и предусмотреть замену в случае ее неуспеха. Характер флоры изменяется с возрастом, что во многом объясняется иммунологическими факторами. Поэтому рекомендации для эмпири­ческой стартовой терапии одного и того же заболевания у грудных и более старших детей от­личаются не только в отношении доз, но и препаратов.

Монотерапия или комбинированная терапия? Монотерапия более предпочтительна, комбинации препаратов используют для расширения антибактериального спектра при отсут­ствии данных о возбудителе, а также для преодоления или предотвращения лекарственной устойчивости (например, при туберкулезе).

Дозы и кратность введения

Для каждого препарата производителем указаны оптимальный диапазон суточных доз и кратность введения. Эти данные основаны на достигаемых в крови уровнях концентрации ан­тибиотиков, что важно, например, для лечения сепсиса. При лечении тканевых инфекций большее значение имеют концентрации препарата, создаваемые в тканях, и время, в течение которого она превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного воз­будителя.

Повышение концентрации в тканях β-лактамных препаратов (пенициллины, цефалоспорины) и макролидов не усиливает их бактерицидность, поэтому при их неэффективности повы­шение дозы нецелесообразно, лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель чувствителен. Для этой группы препаратов, имеющих короткий антибиотический эффект (от­сутствие роста микроорганизмов после окончания воздействия антибиотика), важно поддер­жание уровня концентрации в тканях выше МПК в течение 45-55% времени лечения. Для макролидов с длительным периодом выведения это достигается и при небольшой кратности приема (2-3 раза в день, а для азитромицина - 1 раз в день). При использовании β-лактамных препаратов, имеющих короткий период полувыведения, обычно рекомендуется большая (3-4 раза в сутки) кратность введения. Было показано, однако, что при двукратном введении 1/2 рекомендуемых в настоящее время суточных доз этих препаратов достигается более вы­сокая пиковая концентрация препаратов в тканях и ее сохранение на уровне выше МПК чув­ствительных к ним бактерий в течение 60-70% времени, что достаточно для получения кли­нического и бактериологического эффектов.

Бактерицидность аминогликозидов и фторхинолонов повышается параллельно росту их пиковой концентрации в тканях, что служит основанием для введения еще более высоких ра­зовых доз - всей суточной дозы сразу. Эти препараты отличаются выраженным постантибио­тическим эффектом, что делает их действие независимым от времени сохранения концент­рации выше МПК. Однократное введение всей суточной дозы рекомендуется и для препара­тов, накапливающихся в клетках (азитромицин, рифампицин) или обладающих длительным периодом полувыведения (цефтриаксон).

Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ототоксичность) зависит от величины суточной дозы, т.е. от средней концентрации препарата.

Эти данные, полученные в последние годы, позволили пересмотреть рекомендации по кратности введения, что важно как для инъекционных (уменьшение травматичности), так и для оральных препаратов (повышение комплаентности - соблюдение предписанного режима приема препарата). Сокращение кратности введения большинства антибиотиков (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повышает эффективность лечения. Контролируемые ис­пытания и опыт многих клиник и больниц позволяют рекомендовать 2-кратное введение ан­тибиотиков практически при любом заболевании органов дыхания.

По этой же причине и при внутривенном введении предпочтительна одномоментная инфу­зия, если, конечно, по инструкции не требуется медленное или капельное введение использу­емого препарата. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в кро­ви, которое достигается более частым - 4-кратным в/м или капельным в/в - его введением.

Пути введения

В детской практике основным путем введения препаратов является оральный как наиме­нее травматичный. Предпочтение парентеральному введению привело, в буквальном смыс­ле слова, к инъекционной эпидемии - за курс лечения дети получают 20-40, а то и 75 инъек­ций! Применение оральных препаратов позволяет у 90-95% больных не делать инъекций во­обще.

Среди оральных препаратов выгодно отличаются (не только хорошими вкусовыми свойст­вами, но и точностью дозирования) детские формы в £иде сиропов, суспензий и порошка или гранул.

Из парентеральных путей более приемлем внутривенный как менее травматичный при на­личии периферического венозного катетера; широкое использование центрального венозно­го катетера из-за опасности сепсиса недопустимо. Внутримышечный путь следует использо­вать лишь кратковременно и после наступления эффекта от лечения переходить на ораль­ный прием аналогичного препарата. Такая ступенчатая тактика уменьшает число инъекций и связанную с ними психическую травму.

Аэрозольный путь имеет ограниченное применение из-за плохого проникновения а очаг пора­жения в легком; он используется лишь при необходимости длительной терапии легочного про­цесса. Введение антибиотиков в очаг поражения, позволяющее повысить его местную концент­рацию, показано при гнойных процессах. Наиболее часто с этой целью используются аминогликозиды, цефалоспорины 2-го и 3-го поколений, однократно вводится суточная доза препарата.

Применение депо-препаратов (например, бензатин-бензилпенициллина) ограничено лече­нием заболеваний, вызванных высокочуаствительными к ним возбудителями (сифилис, стрептококк группы А).

Оценка эффекта и смена препарата

Продолжать антибактериальное лечение есть смысл только в случае наступления клини­ческого улучшения. При остром заболевании следует ожидать эффекта через 36-48 ч от на­чала лечения. Можно выделить следующие ситуации в оценке эффекта.

Полный эффект - падение температуры ниже 38°С, улучшение общего состояния, появле­ние аппетита, уменьшение клинических проявлений и изменений в очаге поражения указы­вают на чувствительность возбудителя к препарату и позволяют продолжить то же лечение.

Частичный эффект- снижение степени токсикоза, улучшение общего состояния и аппетита, уменьшение выраженности основных клинических симптомов (например, одышки, частоты сту­ла, менингеальных знаков, болей), отсутствие отрицательной динамики в очаге воспаления при сохранении фебрильной температуры и некоторых симптомов. Наблюдается обычно при нали­чии гнойной полости, смены антибиотика не требует, полный эффект наступает при опорожне­нии или вскрытии гнойника. Лихорадка (метаинфекционная) связана с иммунопатологическим процессом, эффект достигается при назначении противовоспалительных средств.

Отсутствие эффекта - сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния и/или нарастании патологических изменений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, токсикоза, симптомов со стороны ЦНС и др.) - требует смены антибиотика.

Неэффективность антибиотика может быть связана как с устойчивостью к нему возбуди­теля, так и с ограниченным его проникновением в очаг: скопление гноя снижает кровоток и подавляет фагоцитоз вследствие локальной гипоксии и ацидоза, дренирование резко изме­няет ситуацию в благоприятную сторону. Гной уменьшает активность аминогликозидов, мак­ролидов, линкомицина из-за снижения pH среды и/или усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей.

Длительность лечения

Длительность терапии должна быть достаточной для того, чтобы подавить жизнедеятель­ность возбудителя и позволить иммунологическим механизмам закончить его элиминацию или инактивацию. При хронической инфекции на это может уйти много месяцев, при острых может быть достаточно 2 дней после падения температуры, исчезновения болей, отхождения экссудата и т.д. Однако длительность терапии определяется не только непосредственным эффектом, но и частотой отдаленных неблагоприятных последствий и рецидивов.

Антибактериальная профилактика

Показания к ней немногочисленны, однократно вводят антибиотики за 1-2 ч до операций на кишечнике, сердце, в стоматологии. Эффективна химиопрофилактика туберкулезной ин­фекции у контактных туберкулинотрицательных детей. Профилактическое лечение осущест­вляют больным ревматизмом, лицам с иммунодефицитом, реципиентам трансплантатов, кон­тактным по коклюшу, менингококковой или Н. influenzae типа b инфекции, при возможной экспозиции ВИЧ, жертвам сексуального насилия.

Однако широкое применение антибиотиков для профилактики бактериальных заболева­ний, например при респираторно-вирусной инфекции, не только не эффективно, но и опасно, т.к. подавляет защитную условно-патогенную аутофлору. Бактериальные суперинфекции у детей с ОРВИ, получавших антибиотики в больнице, наблюдаются в 2 раза чаще, чем у не по­лучавших, из-за устойчивости возбудителя, при этом лечение часто бывает затруднено. Ща­дящее отношение к условно-патогенной аутофлоре - один из важнейших аргументов для профилактического использования антибиотиков.

Антибиотики в детском возрасте

Физиологические особенности детей приводят к изменению фармакокинетики антибиоти­ков, что накладывает отпечаток на их применение. Больший объем внеклеточной жидкости ребенка требует использования больших, по сравнению со взрослыми, доз препаратов в рас­чете на 1 кг массы тела. Использование ряда препаратов у детей из-за их токсичности запре­щено. Так, тетрациклины у детей младше 8 лет нарушают рост костей и окрашивают зубы, а фторхинолоны - нарушают рост хрящевой ткани (в экспериментах на щенках).

Применение антибиотиков у новорожденных также требует некоторого изменения по сравнению со старшими детьми. Это связано со снижением клубочковой фильтрации, а также с незрелостью ферментативных систем печени. В первую неделю жизни вводят меньшие су­точные дозы большинства антибиотиков, снижая кратность их введения. Родившимся с весом более 2500 г суточные дозы, применяемые у доношенных новорожденных, уменьшают еще на 1/4-1/3, обычно за счет более редкого введения тех же разовых доз. Детям в возрасте 0-7 дней (а родившимся с весом менее 1200 г - в возрасте 0-28 дней) суточную дозу умень­шают еще на 1/4-1/3 по сравнению с более старшими детьми, родившимися с тем же весом, также за счет меньших кратности введения и/или разовой дозы.

Средства, имеющие высокое сродство с белком плазмы (цефтриаксон, сульфонамиды) могут усилить желтуху, хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных вызывает «серую болезнь» вследствие избыточного накопления и токсического действия на миокард.

Антибиотики у особых групп больных

У больных со сниженной клубочковой фильтрацией снижают дозы препаратов, выводимых в основном почками в активной форме. Это достигается удлинением интервалов между вве­дениями препарата, а в выраженных случаях - и снижением разовых доз. Не требуется сни­жать дозы азитромицина, доксициклина, линкомицина, клиндамицина, цефтриаксона, цефоперазона, левомицетина, изониазида, рифампицина.

Больные с незначительным снижением клубочковой фильтрации (сохранность более 50%) могут получать полные дозы всех пенициллинов, эритромицина, метронидазола, цефазолина, цефуроксима, цефотаксима, цефокситина, фторхинолонов, ацикловира, ганцикловира, амфотерицина В, флуконазола, кетоконазола. При большей степени нарушения почечных функций дозы этих препаратов уменьшаются на 25-75%. Дозы аминогликозидов и ванкомицина уменьшают даже при небольшом снижении клубочковой фильтрации.

При нарушении функции печени не используют эритромицин, спирамифин, доксициклин, тетрациклин, ко-тримоксазол, снижают дозы цефоперазона, азтреонама, других макролидов, линкомицина, левомицетина и метронидазола, а также противотуберкулезных средств.

У больных, находящихся на гемодиализе, приходится считаться с удалением части анти­биотика и вводить его дополнительно. Больше всего (более 50%) удаляется аминогликози­дов, многих цефалоспоринов, имипенема, ацикловира. На 25-50% удаляются пенициллины, цефаклор, метронидазол, ванкомицин, в меньшей степени - оксациллин, макролиды, тетрациклины, цефоперазон, цефиксим, амфотерицин В, фторхинолоны. Перитонеальный диализ не ведет к существенному вымыванию большинства препаратов, исключение составляют аминогликозиды, цефуроксим и ванкомицин (на 15-25%).

Следует учитывать и данные о совместимости антибиотиков с другими средствами - они указываются в инструкциях к применению препаратов.

Вероятность побочных явлений

Все антибиотики способны вызвать побочное действие. Чаще встречаются аллергические реакции в виде сыпи, их повторное возникновение более вероятно у лиц, имевших ранее ле­карственные сыпи, хотя до 85% лиц, давших реакции на пенициллин, переносят повторные курсы без осложнений. Аллергические реакции чаще возникают при использовании антибио­тиков у больных без бактериальных инфекций; последние сопровождаются выбросом цАМФ, цГМФ и других медиаторов, препятствующих реализации аллергической реакции.

Успехи фармацевтической науки и промышленности позволили в послед­ние годы внедрить в клиническую практику большое количество новых антибактериальных препаратов основных фармакологических групп с улуч­шенными антимикробными свойствами (цефалоспорины Ill-ГУ поколений, макролиды/азалиды, аминогликозиды III поколения, комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз); также появились новые классы противомикробных средств - карбапенемы, монобактамы, фторхинолоны. В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется большое количество различных антибактериальных средств, поэтому наиболее важной является задача правильного выбора оптимального лекарственного препарата. Подхо­ды к эффективной и безопасной антибиотикотерапии должны быть основаны на учете многих факторов, которые сформулированы в основных принципах антибактериальной терапии.

^ ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Наличие показаний для назначения антибактериального средства.

Установление причин, препятствующих проведению эффективной антибакте­риальной терапии.

Идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение чувствительности микробов к препаратам.

Выбор оптимальных схем лечения с учетом локализации инфекционного процесса (эмпирическая терапия) или вида патогенного микроорганизма (целенаправленная терапия).

Выбор антибактериального средства с учетом особенностей заболевания, больного (макроорганизма) и клинической фармакологии препаратов.

Рациональная комбинация антибактериальных средств.

Определение оптимального способа введения лекарственного препарата.

Определение адекватной дозы лекарственного препарата.

Осуществление адекватного контроля в процессе лечения.

Определение оптимальной продолжительности антибактериальной терапии.

^

1. Показания к назначению антибактериальных средств

1.1. Общая и местная симтоматика инфекций

Показанием к назначению антибактериальных средств является лока­лизованная или генерализованная бактериальная инфекция. Благоприятное влияние химиотерапии на заболеваемость и смертность при инфекциях и на эпидемиологический процесс - это установленный факт.

Вирусная инфекция не требует антибактериальной терапии. Признаками бактериальной инфекции являются общие или местные симптомы.

1.1.1. Общие симптомы инфекции: острое начало, лихорадка, ознобы потливость, интоксикация, слабость, нарушение функции кишечника, миалгии, фотофобия, лимфаденопатия, спленомегалия, лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле, лимфопения, увеличение СОЭ.

Все указанные симптомы не являются строго специфичными для инфек­ционного процесса и могуг наблюдаться при других заболеваниях неинфек­ционной природы. Так, лихорадка (с ознобом или без) характерна для сис­темных васкулитов, системной красной волчанки, лимфогранулематоза, злокачественных опухолей или может быть следствием медикаментозной терапии; лимфаденопатия может наблюдаться при различных гематологи­ческих и онкологических заболеваниях.

В то же время у некоторых больных, например, пожилых и старческого возраста, инфекция, даже тяжелая, может протекать без лихорадки и измене­ний в периферической крови, а проявляться иной симптоматикой (наруше­нием функции центральной нервной системы, дыхательной недостаточ­ностью, прогрессированием сердечной недостаточности, анемией и др.).

^ 1.1.2. Местные симптомы инфекции: фарингит/тонзиллит, кашель, дизурия, артралгии, диарея и др.; кроме того может наблюдаться локализованная болезненность, припухлость и/или гиперемия.
^

1.2. Диагностика инфекционного процесса

До назначения антибактериальной терапии требуется тщательное обсле­дование больного для уточнения наличия бактериальной инфекции. Не следует назначать антибактериальные средства до уточнения диагноза за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибакте­риальная терапия может назначаться только при подозрении на бакте­риальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных средств является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Не следует назначать антибактериальные средства при неугочненной лихорадке, за исключением сложных диагностических случаев.

Антибактериальные средства не следует назначать в качестве жаропонижающих или диагностических средств!
^

1.3. Профилактическое применение антибактериальных средств

В некоторых ситуациях антибактериальные средства назначаются при отсутствии инфекционного процесса, но при наличии высокого риска его возникновения, т.е. профилактически. В настоящее время профилактическое применение антибактериальных средств ограничено определенными клини­ческими ситуациями:

Оперативные вмешательства у больных с высоким риском развития ин­фекционного эндокардита (врожденные, приобретенные или оперированные пороки сердца, пролапс митрального клапана с регургитацией, гипертро­фическая обструктивная кардиомиопатия) или других инфекционных ослож­нений (первичный и вторичный иммунодефицит);

Оперативные вмешательства в высококонтаминированиых областях (тол­стая кишка, малый таз);

Предупреждение сепсиса у больных с агранулоцитозом;

Предупреждение рецидивов и повторных инфекций у больных с хрони­ческим пиелонсфритом;

Предупреждение инфекции (в основном кишечной) в эпидемиологичес­ки неблагоприятных регионах.

^

2. Причины, препятствующие эффективной антибактериальной

терапии