Препараты-стабилизаторы клеточных мембран в терапии бронхиальной астмы у детей. Стабилизатор мембран тучных клеток Стабилизаторы мембран тучных клеток фармакодинамика

Описанные в 1878 году Паулем Эрлихом тучные клетки в основном рассматривались как эффекторы аллергии. Но в последние два десятилетия они получили широкое признание благодаря участию во многих физиологических и патологических процессах. Универсальные эффекторные клетки иммунной системы способствуют как врожденному, так и адаптивному иммунитету к патогенам, но также оказывают пагубное действие в контексте воспалительных заболеваний.

Тучные клетки: основное понятие в иммунологии, строение и где они находятся?

Хотя мастоциты были впервые описаны более века назад, их происхождение оставалось спорным в течение нескольких десятилетий. Из-за их связи с соединительной тканью изначально предполагалось, что они были получены из недифференцированных мезенхимальных клеток. В качестве предшественников были предложены лимфоциты, мультипотентные предшественники и миелоидные клетки. Из-за морфологического и физиологического сходства базофилы также указывались как предшественники. Но два типа развиваются из разных гематопоэтических линий.

Филогенез

Филогенетические исследования указывают на возможный примитивный аналог тучных клеток у Ciona intestinalis – личиночнохордовый, рассматриваемый как модель-предок цефалохордатов и позвоночных. Эта примитивная клетка имеет сходство с мастоцитом: содержит метахроматические, электронно-плотные гранулы, также способна высвобождать гистамин и простагландины после активации. Соответственно, мастоциты могли появиться задолго до развития адаптивного иммунного ответа.

Строение

Морфологическая особенность тучных клеток – большое содержание в цитоплазме гранул, заполненных многочисленными секреторными соединениями, включая гепарин (отрицательно заряженный полисахарид) или хондроитинсульфатные протеогликаны типа серглицина. Функционально протеогликаны мастоцитов способствуют хранению других соединений в гранулах, включая биоактивные моноамины и различные специфические к клеткам протеазы. Кроме того, было показано, что протеогликаны гранул регулируют ферментативную активность протеаз и способствуют апоптозу. Мастоциты имеют поразительное метахроматическое окрашивание различными катионными красителями (как окраска толуидиновым синим).

Происхождение

Гематопоэтическое происхождение тучной клетки было подтверждено после аллогенной трансплантации костного мозга у лейкемического пациента. Через 198 дней после трансплантации мастоциты, выделенные из костного мозга реципиентов, отображали генотип донора.

1. Классификация: гематогенный дифферон; клетки иммунной системы.
2. Происходят из плюрипотентных клеток-предшественников костного мозга и созревают под влиянием c-kit лиганд (CD11–рецепторный тирозинкиназный белок, который у человека кодируется геном KIT) и фактора стволовых клеток в присутствии других отчетливых факторов роста, обеспечиваемых микроокружением ткани, где они находятся.
3. В нормальных условиях зрелые мастоциты не циркулируют в кровотоке.
4. Однако предшественники мастоцитов мигрируют в ткани и дифференцируются под влиянием фактора стволовых клеток и различных цитокинов.

Распределение

Где находятся тучные клетки? Присутствуют в слизистых и эпителиальных тканях в организме, за исключением центральной нервной системы и сетчатки (составляют 10% от клеток рыхлой волокнистой соединительной ткани). Расположены в местах поступления антигена в областях под эпителием в соединительной ткани, окружающей клетки крови, гладкие мышцы, слизистые и волосяные фолликулы (желудочно-кишечный тракт, кожа, респираторный эпителий) – иначе говоря, находятся в тесном контакте с внешней средой, в местах потенциального проникновения возбудителей. Поэтому они идеально подходят для участия в раннем распознавании патогенов.

Какие функции выполняют мастоциты в организме?

Активация и дегрануляция тучных клеток модулирует многие аспекты физиологических и патологических состояний. Известно, что в отношении нормальных физиологических функций они регулируют вазодилатацию (расширение кровеносных сосудов), сосудистый гомеостаз, врожденные и адаптивные иммунные реакции, ангиогенез и детоксикацию. С другой стороны, играют роль в патофизиологии многих заболеваний: аллергии, бронхиальной астме, анафилаксии, желудочно-кишечных расстройств, многих видов злокачественных новообразований, сердечнососудистых заболеваний, синдрома сжигания рта (расстройство активации мастоцитов в ткани полости рта, языка).

1. Участвуют в повышении ангиогенеза (росте кровеносных сосудов). Секретируют проангиогенные факторы, выделяют протеазы и гепарин (высвобождаются проангиогенные факторы, которые связываются с гепарином). Гистамин, высвобождаемый мастоцитами, индуцирует проницаемость микроциркуляции, которая также индуцирует развитие кровеносных сосудов.
2. Способствуют гомеостазу в иммунной системе. Они служат первой линией защиты от антигенов, поступающих в организм из-за их расположения в коже и слизистой оболочке. Особенно важна их роль в гомеостазе комменсальных бактерий кишечника. Пищеварительная система постоянно подвергается воздействию различных антигенов, таких как бактерии (комменсальные и патологические) и пищевые антигены.
3. Играют важную роль во врожденном и адаптивном иммунитете. Они распознают вредные антигены путем непосредственного связывания с патогенами или с патоген-ассоциированным молекулярным фрагментом.

Также регулируют функции многих типов клеток (дендритные, макрофаги, Т-клетки, В-лимфоциты, фибробласты, эозинофилы, эндотелиальные, эпителиальные). Играют важную роль в регуляции роста костной ткани, ремоделировании, минеральном гомеостазе.

Что такое стабилизаторы мембран лаброцитов?

Препараты, называемые «стабилизаторы мембран тучных клеток», включают кромоны (кромогликат натрия и недокромил) и кетотифен. Они ингибируют дегрануляцию лаброцитов с помощью мембранного стабилизирующего эффекта (предотвращают высвобождение из медиаторов тучных клеток (как гистамин) путем стабилизации мембран). Агенты наиболее эффективны при использовании до воздействия антигена.

Натрия кромогликат (кромолин-натрий) доступен в интразальной форме и считается препаратом первой линии для управления легких аллергических реакций дополнительно к другим композициям. Применяют его до 4х раз в день, относительно свободен от побочных эффектов. Кромолин-натрий также используется в качестве перорального препарата при лечении редкого заболевания мастоцитоза (тучноклеточный лейкоз), для которого характерна пролиферация (чрезмерное накопление) тучных клеток в пораженной ткани, и при пищевой аллергии.

Недокромил натрия – более мощное средство – применяется в качестве ингаляционного средства для лечения астмы.

Другой стабилизатор – кетотифен – отличается от кромонов совместным антигистаминным эффектом. Препарат предназначен для профилактического лечения аллергической астмы, ринита и аллергического конъюнктивита, проявлений пищевой аллергии.

Механизм действия блокаторов в организме человека и названия торговых препаратов

Стабилизаторы тучных клеток – хромоновые препараты. Потенциальный фармакодинамический механизм – блокирование IgE-регулируемых кальциевых каналов. Без внутриклеточного кальция везикулы гистамина не могут сливаться с клеточной мембраной и дегранулировать. В качестве ингаляторов средства используются для лечения астмы, как назальные спреи – при сенной лихорадке (аллергический ринит), как глазные капли – для аллергического конъюнктивита. В оральной форме – при лечении мастоцитоза.

Список (фармакология: ингибиторы дегрануляции мастоцитов) – примеры:

1. Кромоглициновая кислота.
2. Кверцетин.
3. Бета-адреномиметики.
4. Метилксантины.
5. Пемироласт.
6. Олопатадин.
7. Меполизумаб.
8. Омализумаб.
9. Недокромил.
10. Азеластин.
11. Траниласт.
12. Витамин D.

За последнее десятилетие выявлен широкий спектр соединений стабилизаторов мастоцитов – природных, биологических и синтетических источников для лекарств, которые уже используются в клинических целях и для других показаний, кроме аллергий. Во многих случаях точный метод действия молекул неясен, но все вещества демонстрируют активность в том, что подразумевает стабилизация и, следовательно, могут иметь потенциальные терапевтические показания для лечения аллергических и подобных заболеваний, при которых интенсивно участвуют мастоциты. Однако из-за их гетерогенности и молекулярных целей потенциал любого нового стабилизатора может быть реализован только после оценки его свойств в расширенном диапазоне доклинических моделей in vitro, ex vivo и in vivo: эффективность и токсичность, побочные эффекты и противопоказания.

Тучные клетки и гистамин. Роль гормона в воспалении бронхов

Тучные клетки (и базофилы) – наиболее важный источник гистамина в иммунной системе. Гистамин хранится в цитоплазматических гранулах вместе с другими аминами (например, серотонином), протеазами, протеогликанами, цитокинами/ хемокинами и ангиогенными факторами и быстро высвобождается при запуске с различными раздражителями. Более того, в высвобождении гистамина регулирующую роль играют несколько активирующих и ингибирующих рецепторов: «зацепление» различных рецепторов может вызывать разные способы высвобождения гистамина и дегрануляции.

Гистамин активирует четыре рецептора, связанные с белком G (связывающий иммуноглобулины), а именно H1, H2, H3 (выраженный, главным образом, в головном мозге) и сравнительно недавно идентифицированный H4. В то время как активация H1 и H2, в основном, связана с некоторыми аллергическими расстройствами, опосредованными тучными клетками и базофилами, селективная экспрессия H4 на иммунных клетках раскрывает новые роли гистамина (возможно полученного из тучных клеток и базофилов) при аллергических, воспалительных и аутоиммунных расстройствах. Таким образом, глубокий анализ высвобождения гистамина мастоцитов и базофилов, его биологических эффектов позволяет выявить новые терапевтические пути для широкого спектра расстройств.

Образуемый гистамин – важный медиатор в патогенезе бронхиальной астмы и аллергического ринита. Высказано предположение, что астму и аллергический ринит следует рассматривать как одну болезнь дыхательных путей: коморбидность астмы и аллергического ринита очень высокая в процентах (70-80%), и они имеют сходное аллергическое воспаление. Легкая активация рецептора биогенного амина приводит к бронхоспазму и обструкции дыхательных путей.

В зависимости от степени плазматические уровни гистамина соотносятся с тяжестью астмы, при активации рецептора гистамина наблюдается нестабильность или увеличение проницаемости сосудов, продуцирование слизи и сокращение мышечных клеток гладкой мускулатуры. Препараты H1-блокаторы рекомендуют в качестве первой линии для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита (наиболее популярный и самый продаваемый в мире H1-блокатор третьего поколения – фексофенадин). Но гистамин может играть разные роли в воспалении аллергических дыхательных путей через рецепторы H1, H2 и H4 в иммунных клетках, включая Т-лимфоциты и дендритные клетки. Поэтому необходимо проводить больше исследований в этой области.

Что такое дегрануляция мастоцитов и как происходит этот процесс?

Дегрануляция – клеточный процесс, высвобождающий антимикробные цитотоксические или другие молекулы из секреторных везикул (гранул). Используется различными клетками, вовлеченными в иммунную систему, основная цель которых – уничтожить вторгающиеся микроорганизмы.

Метод дегрануляции тучных клеток:

1. В течение нескольких минут после стимуляции мастоциты высвобождают предварительно сформированные медиаторы, присутствующие в цитоплазматических гранулах (гистамин, триптаза и химаза), предварительно сформированный фактор некроза опухоли-альфа.
2. После они могут продуцировать липидные.
3. В течение нескольких часов можно наблюдать транскрипционную повышающую регуляцию цитокинов и хемокинов.
4. Каждый из ответов возникает самостоятельно или вырабатывается в комбинации в зависимости от стимула.

Какие медиаторы высвобождаются при защитном явлении тучных клеток?

Уникальный, стимулирующий специфический набор мастоцитов высвобождается через дегрануляцию после активации рецепторов клеточной поверхности. Медиаторы тучных клеток, которые высвобождаются во внеклеточную среду во время дегрануляции тучных клеток, включают серотонин, сериновые протеазы, гистамин (2-5 пикограмм на мастоцит) протеогликаны, главным образом гепарин (активный как антикоагулянт) и некоторые протеогликаны хондроитинсульфата, лизосомные ферменты, цитокины…

Многие из медиаторов, которыми богаты мастоциты, привлекают лейкоциты (эозинофилы, базофилы, Т-хелперы 2, нейтрофилы) к месту воспаления и усиливают воспалительный ответ. Предупреждающие медиаторы показывают повышение проницаемости кровеносных сосудов, так что иммунные клетки могут перемещаться из кровотока в пораженную ткань. После дегрануляции они ресинтезируют медиаторы и повторно заполняют гранулы.

Мастоциты являются потенциальными источниками гистамина в яичнике. В нескольких исследованиях были обнаружены изменения количества и дегрануляции в яичнике во время цикла.

В каком случае назначается анализ крови методом дегрануляции мастоцитов у детей и взрослых?

Активация тучных клеток в иммунной системе вызывает аллергические реакции, иногда с тяжелыми системными симптомами, как у ребенка, так и взрослого человека. Исследователи разработали диагностический тест на активацию тучных клеток на основе анализа крови, в котором можно оценить уровни функциональной активности посредством «в пробирке» в первичных культивируемых тучных клетках, полученных из предшественников из периферической крови отдельных пациентов.

Гипотеза заключается в том, что методом можно пользоваться для прогнозирования потенциального состояния активации «в пробирке» тучных клеток у любого человека на основе профилей функциональной активации, проявляемых их культивируемыми тучными клетками. Тест, для которого нужно сдать кровь, актуален для исследования группы болезней, где ожидается активация тучных клеток. К ним относятся аллергия, хроническая идиопатическая крапивница, мастоцитоз; синдром активации тучных клеток.

Расшифровка результата исследования

Первичные культивируемые тучные клетки, полученные из предшественников из периферической крови, сенсибилизируют сывороткой пациентов с аллергией, а затем инкубируют с аллергеном. Оценка и расшифровка дегрануляции тучных клеток проводится с помощью проточной цитометрии и высвобождения медиатора. Они демонстрируют специфическую к аллергену и дозозависимую дегрануляцию на основе экспрессии маркеров поверхностной активации (CD63, CD107a) и функциональных анализов (выведение простагландина D2 и бета-гексозаминидазы).

Биомаркеры активности болезни широко используются при изучении механизмов болезни человека в клинической медицине, как для диагностики, так и для прогнозирования течения заболевания; также для мониторинга реакции при терапевтическом вмешательстве. Включаются поверхностные маркеры активации клеток, а также конкретные продукты воспалительных клеток, затрагивающие специфические типы клеток в воспалительном процессе и могут иметь значение в клинических исследованиях, а также в решениях, которые включает практическая аллергическая иммунология.

Референсные показатели

Клетки, полученные из крови человека, сенсибилизированные сыворотками от пациентов с аллергией на арахис, пыльцу травы и инсектной аллергией, продемонстрировали аллерген-специфическую и дозозависимую дегрануляцию. В результатах теста для группы пациентов с повышенной чувствительностью к арахису обнаружено, что мастоциты обладают большей эффективностью распознавания по сравнению с другими методами тестирования. Используя анализ функционального принципа, выявлено 5 закономерностей реактивности в полученных кривых зависимости доза-реакция, которые при предварительном анализе соответствовали фенотипам реакции.

Степень чувствительности

В некоторых случаях биомаркеры четко отражает их участие в патогенезе заболевания. Например, гистамин в аллергическом рините и цистенал лейкотриенов при бронхиальной астме, оба связаны с патологией и реагируют на медикаментозное вмешательство. Триптаза считается полезным диагностическим инструментом для измерения мастоцитов при мастоцитозе.

Аналог тучных клеток

Между тучными клетками и базофилами существует сходство во внешнем виде и функции. Оба типа хранят гистамин, который вырабатывают при стимуляции. Однако при схожести картинки возникают они из разных ветвей гематопоэза, и тучные клетки не циркулируют в кровотоке, а расположены в соединительной ткани. Базофилы, как и все циркулирующие гранулоциты, могут быть завербованы из крови в ткань, когда это необходимо. Базофилы, определенные Паулем Эрлихом в 1879 году, – наименее распространенные гранулоциты (и наиболее крупный тип), составляющие проценты (от 0,5 до 1) циркулирующих лейкоцитов.

Из-за относительной редкости, фенотипического и функционального сходства с тучными клетками они долгое время, до 1970-1980 считались популяцией гранулоцитов, лишенных уникальных функций. Кроме того, наличие базофилов в периферической крови позволяло получить их более легко, чем жировые тучные клетки, и в результате базофилы стали использоваться в качестве суррогатов для мастоцитов в функциональных анализах для лучшего понимания биологии гранулоцитов. Однако последующие исследования, непосредственно сравнивающие популяции мастоцитов и базофилов, стали выяснять, что базофилы проявляют уникальные феномены развития, фенотипические и функциональные особенности.

Вследствие повсеместного распространения тучные клетки проявляют высокую степень неоднородности и пластичности. Очевидно, что их созревание, фенотип и функция продиктованы местной микросредой, которая оказывает существенное влияние на способность распознавать и реагировать на раздражители. Во время жизни многочисленные факторы могут изменить фенотип. Комбинация этих изменений определяет гомеостатические или патофизиологические реакции мастоцитов.

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокро­мил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспа­ления и аллергии). В связи с таким механизмом действия, препараты кромоглициевой кислоты эффективны исключительно как средства профилактики (но не купи­рования) бронхоспазма . При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2-4 нед.

Наибольшая эффективность отмечена у детей при наличии атопического синдрома, что сделало его препаратом первого выбора в педиатрической практике.

У взрослых эффективность применения кромолина-натрия для предупреждения приступов - около 50%, что, возможно связано с поздним началом базисной терапии.

Кромоглициевая кис­лота практически нерастворима в липидах и плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому ее применяют ингаляционно (порошковые и жидкие дозированные аэрозоли) – 4 раза в сутки

При бронхиальной астме используются следующие препараты кромоглицие­вой кислоты: Кромолин, Интал, Кропоз, Талеум и др. В связи с низкой способнос­тью кромоглициевой кислоты всасываться в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных пу­тей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный бронхоспазм.

Кроме того, препараты кромоглициевой кислоты могут применяться при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (Вивидрин, Кромоглин, Кромосол) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных ка­пель (Вивидрин, Кромогексал, Хай-Кром, Лекролин).

Недокромил (Тайлед, Тайлед минт) выпускается в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По действию и применению аналогичен кромоглициевой кислоте, однако более активен. Применяется ингаляцион­но, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используется каксредство профилактики (но не купирования) бронхоспазма . Эффект нарастает посте­пенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назна­чают по 4 мг 2 - 4 раза в сутки.

Кетотифен (Задитен, Зетифен) имеет свойства стабилизатора мембран туч­ных клеток и блокатора гистаминовых Н 1 -рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодотупность (около 50%) объяс­няется эффектом первого прохождения через печень. Применяется внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды).

Терапевтическое действие в полной мере проявляется через 1,5-2 месяца от начала терапии.

Долгое время препарат исполь­зовали для противорецидивного лечения БА. Однако, в 90-х годах был проведен ряд работ в соответствии с требованиями GCP, в которых было показано, что кетотифен существенно уступает по клинической эффективности кромогликату натрия, а его преимущества перед плацебо не являются очевидными. В связи с этим отношение к препарату было пересмотрено - сегодня считают, что он не имеет самостоятельного значения в терапии БА. Чаще его назначают для предупреждения аллергических кожных реакций, поллинозов, аллергичес­ких ринитов, конъюнктивитов, при лечении пищевой аллергии.

Побочные эффекты : седативное дей­ствие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличе­ние массы тела, тромбоцитопения.

Препарат противо­показан при беременности.

Стабилизаторы клеточных мембран отличаются от большинства противоастматических препаратов тем. что они эффективны только при профилактическом применении, которое может снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако эти препараты не оказыва­ют влияния на тонус гладких мышц и не снимают бронхоспазма. Кромогликат натрия проявляет эффективность в большей мере как средство купирования ранней астматической реакции; недокромид натрия и кетотифен блокируют как раннюю, так и позднюю аллер­гические реакции.

Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин)

Тормозит дегрануляцию тучных клеток и задерживает высвобож­дение из них медиаторов, способствующих развитию бронхоспазма, аллергии и воспаления (брадикинин, медленно реагирующая субстан­ция анафилаксии, гистамин и др.). Высвобождение медиаторов туч­ными клетками требует присутствия внеклеточного кальция. Кро­могликат натрия тормозит внутренний транспорт ионов кальция. Помимо мембраностабилизирующего действия, препарат тормозит высвобождение нейропептидов в чувствительных нервных окончаниях бронхов и позволяет предупредить рефлекторный бронхоспазмв ответ на воздействие холодного воздуха. физической нагрузки, не­которых химических агентов (диоксид серы).

Кромогликат натрия не накапливается в организме, неметаболизируется, элиминируется преимущественно почками. При БА он используется в форме порошка в капсулах, содержащих 20 мг препарата. Его вдыхают по 20-40 mг 4 раза в сутки с помощью специального ингалятора-спинхайлера. Жидкую форму кромогликата натрия (2 мгв одной дозе аэрозоля) назначают по 2 ингаляции от 4 до 6-8 paз в сутки. При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда до полной отмены. Длительность действия интала 5 ч. для повышения его “биодоступности” при наличии бронхообструкции за 5-10 мин до его назначения следует выполнить 1-2 ингаляции симпатомиметиков короткого действия. Действие препарата начинается через 1 мес. от начала приема, поэтому оценивать eго эффективнось нужно не ранее этого срока.

Интал рaccмaтpивaeтcя как одно из основных средств базисной тeрапии бpoнxиaльнoй астмы легкого и среднетяжелого течения, которая в недостаточной мере контролируется бета-адреномиметиками. Он наиболее эффективен при атонической астме и астме физических усилий у больных относительно молодого возраста без выраженных хронических изменении легких. Прием пренарата перед предполагае­мым контактом с аллергеном или нагрузкой предупреждает развитие удушья. Длительная терапия сопровождается снижением частоты и ин­тенсивности приступов БА, а также позволяет снизить дозы препара­тов теофиллина, бета-2-агонистов и глюкокортикоидов.

Побочные реакции: мелкопапулезная сыпь, крапивница, бронхоспазм, обусловленный механическим раздражением слизистой порош­ком. Возникают крайне редко.

Недокромил натрия (тайлед)

Препарат с новой химической структурой, подавляющий активацию и высвобождение медиаторов из разнообразных клеток вос­паления: зозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, мак­рофагов и тромбоцитов. Показана его способность ингибировать нейрогенно обусловленный бронхоспазм, ранние и поздние реакции возникающие при ингаляции аллергена, формирование бронхиальной гиперреактивности. Если интал значительно подавляет лишь ос­вобождение гистамина, то тайлед проявляет в 10 раз большую ак­тивность в подавлении реакции освобождения других биологически активных веществ и оказывается более эффективным в предупреж­дении аллергических реакций. Лекарство применяется для профилак­тики всех видов астмы. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется с мочой и калом.

Тайлед выпускается в форме дозируемого ингалятора по 12 мл, одна доза соответствует 2 мг препарата. Назначается, начиная с 2 мг, дваж­ды вдень, до 4-8 mг 4 раза и сутки. Действие его оценивают не раньше, чем через месяц от начала лечения. Добавление тайледа к ингаляционным глюкокортикоидам нередко позволяет снизить дозу последних.

Кетотифен (задитен, позитен)

Относится к группе препаратов, стабилизирующих мембраны, про­являет антиастматическую, антиаллергическую и антианафилактическую активность, но не оказывает бронходилатирующего действия. Как при однократном приеме, так и при 4-недельном лечении он предуп­реждает бронхоспазм, индуцируемый различными ингалируемыми аллергенами (домашняя пыль, пыльца растений, культура кандиды альбиканс), а также аллергические реакции со стороны носа, глаз и кожи у чувствительных к препарату больных. Кетотифен предупреж­дает высвобождение гистамина и медленно реагирующего вещества анафилаксии базофилами и нейтрофилами, подавляет бронхоспастический ответ на активацию тромбоцитов и хемотаксис эозинофилов, угнетает вызванное активирующим тромбоциты фактором накопле­ние эозинофилов в дыхательных путях, предупреждает обусловлен­ный лейкотриенами острый бронхоспазм. Кетотифен мощно и про­должительно блокирует Н 1 -гистамииовые рецепторы.

Метаболиты кетотифена практически не обладают активностью. Фармакокинетика препарата у детей старше трех лет и взрослых су­щественно не отличается, поэтому препарат применяют в одинако­вой дозе - по 1 мг 2 раза в сутки внутрь. Для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель, эф­фективность лечения может постепенно увеличиваться в течение 2 лет постоянного приема.

Побочные реакции: слабое седативное дейсвие, усиление действия снотворных средств, транквилизаторов и алкоголя.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды для пероральиого и парентерального применения:

короткого действия (угнетают активность АКТГ на 24-36 ч):

Гидрокортизон, Преднизон, Преднизолон, Метилпреднизолон;

средней продолжительности действия (угнетают активность АКТГ на 36-48 ч): Триамсинолон;

- длительподепствующие (угнетают активность АКТГ свыше 48 ч): Дексаметазон.

Ингаляционные глюкокортикоиды: Бекламетазона дипропионат, Флунисолид, Триамцинолона ацетонид, Буседонид, Флутиказона пропионат.

Успешное использование глюкокортикоидов (ГК) связано с их способностью влиять на многочисленные звенья патогенеза БА. Взаимодействуя со специфическими рецепторами в цитоплазме, они вызывают синтезРНК, которая, в свою очередь, обеспечива­ет синтез белков, опосредующих клеточные эффекты ГК. Одним из таких белков является липокортин, обнаруженный в клетках, участвующих в аллергическом воспалении. Он ингибирует фосфолипазу А-2 и снижает высвобождение медиаторов воспаления, в том числе фактора активации тромбоцитов, простагландинов и лейкотриенов. Хорошо известно угнетение ГК отсроченной реак­ции гиперчувствительности замедленного типа, главная роль и которой отводится Т-лимфоцитам.

Помимо выраженного противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта, ГК оказывают суживающее действие на сосуды сли­зистой оболочки дыхательных путей и уменьшают ее отек, выработ­ку слизи в бронхах, благоприятно действуют на пуриновые рецепто­ры и их сопряженность с аденилатциклазной системой клетки. В отличие от многих других препаратов ГК снижают гинерреактивность бронхов и восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.

ГК классифицируются в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. Основной недостаток ГК высокая частота осложнений, в связи с чем перорально и паренюрально их назначают в основном при тяжелом течении БА, при астматическом статусе, когда препараты других групп (в том числе стабилизаторы клеточных мембран) не дают достаточного эффекта. К характерным осложнениям ГК-терапии относят разви­тие артериальной гипертонии, сахарного диабета, синдрома Кушинга, остеопороза, язвы желудка, катаракты, миопатии, нару­шений менструального цикла. Следует особо отметить, что при длительной многолетней кортикостероидной терапии развива­ется стойкая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (операции, травмы). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники следует повысить суточную дозу ГК на одну таблетку за день до предполагаемого события и вновь снизить ее через день после прекращения на­грузки. Для предотвращения подавления функции надпочечни­ков ГК назначаются утром (в период нарастания эндогенной кортизоловой активности).

Гидрокортизон (кортизол, солюкортеф)

Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за единицу (1). Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг. При БА суточная доза, подбираемая индивиду­ально. составляет в/в (реже в/м) 300-1200 мг на 1-2 введения.

Преднизон

Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0,8. Эквивалентная доза 5 мг. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы 10-5-2 мг.

Преднизолон

Один из наиболее часто используемых оральных ГК. Его минералокортикоидная активность - 0.8. Начальная доза внутрь - 15-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг, при парентераль­ном введении в течение 3 5 дней доза не ограничена.

Mетилреднизолон (метипред, урбазон)

Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза - 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая – 4-2 мг.

Триамсинолон (кенакорт, полькортолон, берликорт, ледеркорт, кеналог)

По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и меньшую минералокортикоидную актив­ность (0,05), способствует выведению натрия и жидкости, что позво­ляет использовать его при сердечной декомпенсации, асците, нефротическом синдроме. Действие на углеводный обмен в 2-3 раза выраженнее, чем у преднизолона. Эквивалентная доза - 4 мг. Кратность в/м введения препарата (кепалог 40) раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим ее снижени­ем на 2 mi каждые 2-3 дня.

Дексаметазон (дексазон)

В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в орга­низме (минералокортикоидная активность - 0.05). Эквивалентная доза - 0,75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, в тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза 0,5-1 мг/сут.

ГК для ингаляционного применения обладают преимущественно местной противовоспалительной активностью. Они имеют более зна­чительное сродство к рецепторам бронхов, низкую биодоступность, подвергаются активной биотрансформации в печени при первом про­хождении. При ингаляционном применении до 30% дозы препарата попадает в желудочно-кишечный тракт, однако благодаря перечис­ленным выше особенностям его концентрация в крови не достигает высоких цифр и при приеме в обычных дозах не вызывает систем­ных побочных реакций. Ингаляционные ГК рассматриваются как эффективные и безопасные средства профилактики (по не купирова­ния) приступов бронхиальной астмы среднетяжелого течения. В низ­ких дозах они применяются как препараты первого ряда в лечении заболевания.

Недостатками ингаляционных ГК является зависимость их дозы от степени бронхиальной обструкции и риск грибкового поражения верхних дыхательных ну ген. Для улучшения проникновения ингаля­ционных ГК в дистальные отделы бронхиального дерева рекомен­дуется за 5-10 мин до их применения ингалировать бронхолитик ко­роткого действия (беротек, сальбутамол).

Беклометазона дипропионат (бекотид)

Спрей с содержанием в одной дозе 200 мкг препарата. В дозе 400-800 мкг/сут заменяет 5-10 мг орального преднизолона. Подавление секреции АКТГ возможно при дозе 800-1000 мкг/сут, значимое сни­жение концентрации кортикотропного гормона наступает при при­еме бекотида более 1200-1600 мкг/сут. Препарат рекомендован к 4-разовому суточному использованию, высокоэффективен при дву­кратном приеме у больных со среднетяжелым течением БА.

Флунисолид (ингакорт)

Имеет большее сродство к ГК-рецепторам по сравнению с бекотидом. Рекомендуемая доза его для взрослых - по 2 вдоха утром и вече­ром, что составляет 1 мг/сут. Применение препарата в дозе 4 мг/сут может привести к развитию системных эффектов.

Триамцинолона ацетонид (азмакорт)

Обладает противовоспалительным эффектом, в 8 раз превышающим действие преднизолона. Рекомендуемая доза составля­ет 600-800 мкг/сут при 3-4-кратном приеме, максимальная доза -16 ингаляции (1600 мкг/сут).

Будесонид (пульмикорт)

Препарат пролонгированного действия, обладающий более высокой местной противовоспалительной активностью и меньшей био­доступностью в сравнении с вышеперечисленными ингаляционны­ми средствами, предпочтителен при необходимости назначения бо­лее высоких доз местных ГК. Суточная доза - до 16 ингаляционных доз (1 доза 200 мкг будесонида) с последующим снижением до под­держивающей.

Флутиказона пропионат (фликсотид)

Новый наиболее эффективный и безопасный ингаляционный ГК. Его сродство к ГК-рецепторам бронхов в 18 раз превышает сродство дексаметазона и в 3 раза - будесонида. Абсорбция препарата составляет не более 1%, а биотрансформация при первом прохожде­нии через печень - до 99%. Фликсотид проявляет высокую противо­воспалительную активность, начиная с дозы в 100 мкг/сут, превыше­ние дозы 1800-2000 мг/сут связано с риском развития системных по­бочных эффектов.

Адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики: Адреналин , Эфедрин. Неселективные бета-адреномиметики: Изопреналина гидрохлорид

Бета-2-адреномиметики, (обладающие частичной селективно­стью: Opцuпреналина сульфат, Фенотерол.

Селективные бета-2-адреномиметнки короткого действия.

Сальбутамол, Тербуталин.

Селективные бета-адрепомиметики длительного действия:

Сальметерол, Формотерол.

К универсальным симпатомиметикам относят средства, действу­ющие на оба типа адренорецепторов (адреналин, эфедрин), к неселективным препаратам относят агонисты бета-1- и бета-2-адрено-рецепторов (изопрепалина гидрохлорид). Орципреналин и фенотерол относятся к неселективным бета-2-агоиистам, но их избиратель­ность к адренорецепторам сердца в 10-40 раз меньше, чем изопреналина. Селективные бета-2-агоиисты имеют в 120-400 раз большее сродство к бета-2-адренорецепторам, чем у изопреналина, и не вы­зывают выраженной стимуляции бета-1-адренореценторов.

Воздействуя на аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, адреномиметики приводят к усилению образо­вания цАМФ. Последний, взаимодействуя с протеинкиназой, лишает миозин способности соединяться с актином, что тормозит сокра­щение гладкой мускулатуры и способствует расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма. Кроме того, адреномиметики действуют на бета-адренорецеиторы эпителиальных, секреторных, тучных клеток и базофилов, ингибируя высвобождение гистамина, “медленно дей­ствующего вещества” SPS-A, лейкотриена D4 и других факторов воспаления. Однако ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не обладают истинной противовоспалительной активностью, т.к. не влияют на функциональную активность клеток, определяющих развитие этого процесса.

Адреналин, эфедрин и изопреналин характеризуются быстрым и непродолжительным действием, медленной метаболизацией в пече­ни, элиминацией через почки. В терапии БА неселективные адреномиметики используются достаточно редко. Основными показания­ми к применению остаются анафилактические реакции с бронхоспазмом, купирование астматического статуса (в составе комплекс­ной терапии), эпизоды бронхоспазма, связанные преимущественно с отеком слизистой бронхов.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, гипертензия (для ад­реналина и эфедрина), повышение потребности миокарда в кислороде, повышение мышечного тонуса.

Opцunpeналинa сульфат (acтмопенm, алупент)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 400 разовых доз (по 0,75 мг) препарата. После ингаляции эффект наступает через 10-15 мин, дос­тигает максимума через 1 ч и продолжается до 4-5 ч. Кратность при­ема - 1-2 ингаляции 4-5 раз в сутки.

Фенотерол (беротек)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 300 разовых доз (1 доза 0,2 мг препарата), обладает несколько более длительным действием, чем астмопент (5-6 ч). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки. Комплексный препарат дитэк (0,05 мг фенотерола и 1 мг кромогликата натрия) характеризуется синергидиым и аддитивным эффектом.

Сальбутамол (вентолин)

Аэрозольный ингалятор, содержащий 200 разовых доз (1 доза 0,1 мг), относится к самым безопасным симпатомиметическим бронходилататором. Проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность, в то время как его воздействие на ЧСС в 7-10 раз мень­ше, чем у изопреналина, и практически не отличается от эффекта плацебо. Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки.

Тербутанил (бриканил)

Дозируемый ингалятор, содержащий 200 доз порошка для инга­ляций в турбохалере (1 доза - 0,5 мг). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки.

Бета-2-агонисты короткого действия показаны для купирования приступов удушья у больных БА легкого и среднетяжелого течения. Благодаря отсутствию существенного влияния на бега-1-адренорецепторы препараты этой группы редко вызывают побочные реак­ции, однако короткая продолжительность действия (4-6 ч), вызыва­ющая необходимость многократного их применения на протяжении суток, и быстрое снижение концентрации после приема способству­ют возникновению ночных приступов удушья.

Сальметерол (серевент)

Относится к новым пролонгированным бета-2-агонистам с про­должительностью действия 12 ч, что подразумевает двукратное при­менение в течение суток. Используется для профилактики приступов удушья у больных БА легкого и среднетяжелого течения, профилак­тики респираторного диспноэ в ночные часы. В дозе 50 мкг (1 инга­ляционная доза 50 мкг активного вещества) он обеспечивает зна­чительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 mki 4 раза i) сутки. В тяжелых случаях разовая доза сальметерола может быть увеличена до 100 мкг.

Формотерол

Пpoлoнгированный бета-2-агонист с продолжительностью действия до 12 ч. В течение 12 ч после приема он проявляет не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия Препарат назначается ингаляционно по 12-24 мкг (1 доза - 12 mki) 2 раза в сутки (или в таблетированной форме по 20, 40 и 80 мкг).

М-холинолитики

По эффективности эта группа уступает адреномнметикам и относнтся к препаратам 2 ряда в лечении БА. К основным антихолинергическим средствам относят атропин, платифиллин, метаний и некоторые лекарственные средства растительного происхождения Основной механизм их действия связан с блокадой М-холинорецепторов, приводящей к уменьшению секреции бронхиальных желез и снижению тонуса бронхов. Однако сильное влияние на перифери­ческие М-холинорецепторы приводит к побочным эффектам (cyxocть слизистых, тахикардия, мидриаз, повышение внутриглазного давле­ния, нарушение аккомодации, затруднение мочеиспускания, атония кишечника, головокружение, психическое возбуждение, судороги, галлюцинации), ограничивающим применение холинолитиков в ком­плексной терапии БА лишь целями купирования приступов и acтматгического cтатуса. Более широкое применение нашли новые антихолинергические средства для ингаляционного применения, не обе­дающие существенными системными эффектами.

Ипратромиума бромид (атровент)

Действует через 5-25 мин после ингаляции (в одной дозе - 0,02 mi) с достижением максимума в среднем через 90 мин. Продолжительность действия - 5-6 ч. Атровент усиливает действие симпатомиметиков, теофиллина и интала. Комплексный препарат - беродуал (0,02 мг атровента и 0.05 мг фенотерола в 1 ингаляционной дозе) проявляет синергидное действие.

Применяется атровент преимущественно у больных БА без при­знаков атопии, по при наличии хронического бронхита с повышенным отделением мокроты, а также в качестве альтернативы бета-2-агоиистам при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях и у людей пожилого возраста.

Побочные эффекты: сухость во рту, першение в горле.

Не отличается от атровеита по выраженности бронходилатирующего действия, показаниям к применению и побочным эффектам, на­значается в ингаляциях по 1-2 вдоха (1 доза - 0,08 мг) с интервалом 4-6 ч. Одновременное применениe препарата с симпатомпметиком при­водит к синергизму в отношении бронходилатирующего действия.

Метилксантины

Препараты теофиллина быстрого действия: Эуфиллин. Препараты теофиллина пролонгированного действия 1 поко­ления: Теодур, Теотард, Дурофиллин, Вентакс, Самофидлин, Теопэк, Ретафил, Сабидал, Гарокапс.

Препараты теофиллина пролонгированного действия 2 поколения: Тео-24, Унифил, Филоконтин, Эуфилонг, Дилатран.

Основными механизмами действия теофиллина считают конку­рентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами, блокаду фосфодиэстеразы цАМФ, изменение уровня внутриклеточ­ного кальция со снижением его концентрации в цитозоле и захва­том митохондриямн, повышение чувствительности адрепорецепторов, снижение высвобождения гистамина из тучных клеток, подав­ление образования простагландинов. Блокада пуриновых рецепто­ров по современным представлениям - основной механизм действия Теофиллина. Считается, что повышенный тонус бронхиального де­рева в определенной степени связан с преобладанием пуриновых рецепторов. Препараты теофиллина вызывают увеличение числа мест связывания А-2-пуриновых рецепторов и снижение числа мест связывания А-1-пуриновых рецепторов. Чeм больше прирост первых, тем выраженное эффект проводимой терапии. Лечение препа­ратами теофиллина приводит также к увеличению числа глюкокортикоидных рецепторов.

Теофиллии (эуфиллин, теофиллин)

Препарат теофиллина быстрого действия. Большая биодоступность, значительные колебания концентрации препарата и крови между приемами, кардиотоксическое действие обусловливают его ис­пользование в основном для купирования приступов бропхнальной астмы. При назначении следует учитывать малую “терапевтическую широту” его действия и проводить лечение по возможности под кон­тролем концентрации препарата в крови (токсическая концентрация в сыворотке крови - 22 мкг/мл). Способом оптимизации лечения эуфиллином является сочетание его с препаратами других групп, Высшие дозы для взрослых: внутрь и в/м - 0,5 г (разовая) и 1,5 г (су­точная), в/в - 0,25 г (разовая) и 0,5 г (суточная).

Побочные эффекты: снижение АД; увеличение ЧСС и ударного объема; повышение потребности миокарда в кислороде; понижение давления в системе легочной артерии; диуретическое действие, сни­занное с понижением канальцевой реабсорбции и увеличением вы­деления с мочой воды, натрия и хлора; ингибирование агрегации тромбоцитов; диспепсические явления при приеме внутрь; угнетение функции печени.

Равновесная плазменная концентрация пролонгированных форм теофиллина достигается после 3-4 дней лечения. В случае отсутствия эффекта (прироста ПОСвыд и ОФВ1), дозу препарата следует повысить. Оценку коррекции дозы также проводят через 3-4 дня пос­ле изменения терапии. Возможно применение препаратов пролон­гированного теофиллина первого поколения на ночь в двойной дозе. Это не приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке выше терапевтического уровня. Оптимальным является при­ем 1/3 дозы утром или в обед и 2/3 суточной дозы вечером. Одно­кратные режимы дозирования препаратов теофиллина 24-часово­го действия так же эффективны, как и двукратные, и приводят к стабилизации дыхательных функций, исчезновению симптомов “ночной астмы”, по при этом отмечены большие колебания сыво­роточной концентрации.

Препараты теофиллина с замедленным высвобождением активной субстанции не купируют приступБА, поэтому используются с профилактической целью. По данным различных авто­ров, эффективность различных препаратов теофиллина пролонгированного действия существенно не отличается и составляет 88-93% при длительном лечении индивидуально подобранными дозами.

Теотард

Назначается внутрь за 0,5-1 ч до или через 2 ч после еды в дозе до 6,5 мг/кг массы тела через 12 ч.

Эуфилонг

Назначается (для некурящих с массой тела больше 60 кг) в начальной дозе 375 мг 1 раз в сутки перед вечерним приемом пищи. Затем доза постепенно увеличивается на 250-375 мг в 2 дня до дости­жения поддерживающей (обычно - 750 мг/сут). У курящих пациен­тов выведение препарата значительно ускорено, ввиду чего поддер­живающая доза может быть увеличена до 1,25 г/сут с приемом 2/3 ее вечером и 1/3 - утром.

Антигистаминные препараты

Первого поколения: Дифенгидрамин (димедрол). Прометазин (пипольфен), Диазолин, Фенкарол.

Второго поколения: Терфенидин (телдан), Лоратадин (кларитин), Акривастин (семпрекс), Цетиризин (зиртек), Левокибастин (ливостин), Азеластин (аллергодил).

Антигистаминные препараты используются, как правило, при атопической формеБА, сопровождающейся острыми явлениями по типу крапивницы, сенной лихорадки, вазомоторного насморка, аллерги­ческого конъюнктивита и пр. Предпочтительными являются препа­раты 2-го поколения, не обладающие психодепривирующим (сонли­вость, общая слабость) и холинолитическим (сухость во рту, тошно­та) побочными эффектами. Ряд исследователей рассматривают исполь­зование антигистаминных препаратов 2-го поколения как альтерна­тиву инталу и тайледу. Роль их окончательно не определена и широ­комасштабные рандомизированные исследования не закончены.

Для лечения заболеваний аллергической природы могут быть использованы препараты нескольких групп:

• Н1-гистаминоблокаторы, или антигистаминные;
• стабилизаторы мембран тучных клеток - кромоны, или препараты кромоглициевой кислоты, и кетотифен;
• системные и топические (для местного использования) глюкокортикостероиды;
• интраназальные деконгестанты.

О том, что представляют собой , каковы их положительные и отрицательные эффекты, мы поговорили в отдельной статье. Здесь же речь пойдет об оставшихся 3-х группах противоаллергических лекарственных средств.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Стабилизаторы мембран тучных клеток включают в себя препараты местного действия – кромоны, и системные препараты с дополнительным – антигистаминным эффектом – кетотифен.

Механизм действия этих лекарственных средств заключается в том, что они блокируют поступление в клетку ионов хлора и кальция, в результате чего стабилизируется мембрана и медиатор аллергии – гистамин – теряет возможность выйти из этой клетки. Кроме того, мембраностабилизаторы препятствуют выходу и других веществ, участвующих в развитии аллергических реакций.

Эффектами мембраностабилизаторов являются:

• снижение повышенной реактивности слизистых оболочек (за счет уменьшения высвобождения из клеток медиаторов аллергии);
• снижение активности клеток, участвующих в развитии аллергической реакции (эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и других);
• снижение степени проницаемости слизистых оболочек – в результате уменьшение отека;
• снижение чувствительности нервных волокон и последующая блокада рефлекторного сужения просвета бронхов – бронхоконстрикции.

Применение препаратов данной группы предотвращает развитие аллергических реакций (бронхоспазма, отечности) при попадании в организм потенциального аллергена, а также при воздействии на него различных провоцирующих факторов – холодного воздуха, физической нагрузки и других.

Кетотифен так же, как и кромоны, уменьшает повышенную реактивность дыхательных путей в ответ на попадание аллергена в организм. Кроме того, он является блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, то есть замедляет прогрессирование аллергического процесса.

В целом мембраностабилизаторы при условии их регулярного длительного применения снижают частоту обострений хронических аллергических заболеваний.

Кромоны применяются с целью профилактики аллергических конъюнктивита и ринита, бронхиальной астмы и бронхоспазма, вызываемого воздействием провоцирующих факторов (холодного воздуха, физической нагрузки и других), а также перед ожидающимся контактом с потенциальным аллергеном. Кроме того, препараты данной группы используют в комплексной терапии бронхиальной астмы – в качестве одного из средств базисного лечения. Для купирования спазма бронхов эти препараты не используют.

Кетотифен применяют с целью профилактики атопической , лечения , и , . Широкое использование этого препарата существенно ограничивают его сравнительно невысокая противовоспалительная и противоаллергическая активность, а также выраженные побочные эффекты антигистаминных препаратов 1-го поколения, характерные и для этого средства.

Максимальный эффект кромонов наступает через 2 недели после систематического их применения. Длительность терапии составляет 4 и более месяцев. Отменяют препарат постепенно, в течение 7-10 дней. Привыкания не отмечается, снижение эффективности лекарств при длительном их приеме (тахифилаксия) отсутствует.

Противопоказаны мембраностабилизаторы при приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе, а также в случае повышенной чувствительности к ним.

При проведении ингаляций с кромонами в отдельных случаях возникает кашель и кратковременные явления спазма бронхов, крайне редко – выраженный бронхоспазм. Данные явления связаны с раздражением лекарственными веществами слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Применяя капли в нос, содержащие кромоны, пациенты иногда отмечают появление кашля, головной боли, изменение вкуса и раздражение слизистой оболочки носа.

После инстилляций (закапывания в глаза) этих препаратов иногда возникает жжение, чувство инородного тела в глазах, отек и гиперемия (покраснение) конъюнктивы.

Побочные эффекты кетотифена равны таковым Н1-гистаминоблокаторов 1-го поколения. Это сухость во рту, сонливость, замедление скорости реакций и другие.

Выше перечислены общие свойства мембраностабилизаторов. Теперь рассмотрим подробнее отдельных представителей лекарственных средств данной группы.

Кромогликат натрия (Кромоглициевая кислота, Ифирал, Интал, Кромоглин, Кромогексал)

Предупреждает развитие аллергических реакций немедленного типа, однако не устраняет их.

При попадании в организм ингаляционным путем из легких всасывается всего 5-15 % исходной дозы, при приеме внутрь – еще меньше – лишь 1 %, при интраназальном применении в кровь проникает 7 %, а при закапывании в глаза – 0.03 % препарата.

Максимальная концентрация вещества в крови отмечается через 15-20 минут. Период полувыведения составляет 1-1.5 часа. Выводится в исходном виде с мочой и желчью.

Эффект при закапывании в глаза развивается через 2 дня - 2 недели, при ингаляционном использовании – через 2-4 недели, при приеме внутрь – через 2-6 недель.

Показаниями к применению являются бронхиальная астма (в качестве одного из средств базисной терапии), пищевая аллергия и аллергические болезни пищеварительного тракта, (в качестве компонента комплексной терапии), и аллергический ринит, аллергический конъюнктивит.

Применяют местно (в нос, глаза), ингаляционно и внутрь.

С целью ингаляций вводят аэрозоль по 2 вдоха (0.01 г) 4-8 раз в день; также используют капсулы для ингаляций (в них действующее вещество находится в виде порошка) в специальном карманном турбоингаляторе – по 20 мг 4-8 раз в сутки и посредством небулайзера – 4-6 раз в сутки в той же дозе.

Внутрь назначают по 2 капсулы (0.2 г) за полчаса до еды или сна.

В виде глазных капель закапывают по 1-2 капли 2%-го раствора в каждый глаз 3-4 раза в день в течение 4-х недель.

Интраназально используют 2%-й раствор в виде спрея – вводят по 1 дозе в каждый носовой ход 3-4 раза в день.

Формы выпуска данного лекарственного средства следующие:

1. Для ингаляций:

• Интал (порошок в капсулах и аэрозоль);
• Ифирал (порошок в капсулах);
• Кромогексал.

1. Для интраназального применения:

• Ифирал – капли;
• Кромоглин – спрей;
• КромоГексал – спрей;
• Стадаглицин – спрей;
• Кромосол – аэрозоль.

1. Глазные капли:

• Ифирал;
• Кромоглин;
• КромоГексал;
• Хай-кром;
• Стадаглицин;
• Лекролин.

1. Для приема внутрь – Налкром.

Побочные эффекты кромогликата натрия не имеет смысла описывать, поскольку о них сказано выше – при описании побочных эффектов кромонов в целом.

Недокромил натрия (Тайлед-минт)

Близок по действию к кромогликату натрия. Оказывает противовоспалительное и бронхорасширяющее действие.

Используется путем ингаляций. Биодоступность препарата низкая – усваивается от 2 до 17 % его. При повышении дозы биодоступность не увеличивается, а наоборот, снижается. Максимальная концентрация в крови достигается в период от 5 до 90 минут. Период полувыведения составляет 3.3-3.5 часов. Выводится в исходном виде с мочой.

Используется с целью профилактики и лечения различных форм бронхиальной астмы.

Ингаляционно применяют по 4 мг за 2 вдоха 4-8 раз в сутки. Поддерживающая доза равна терапевтической, но кратность ингаляций меньше – 2 раза в сутки. Уже к концу 1-й недели приема развивается терапевтический эффект.

Иногда отмечаются побочные эффекты – , кашель, бронхоспазм, диспепсия.

Взаимно усиливает эффекты глюкокортикоидов, β-адреностимуляторов, теофиллина и ипратропия бромида.

Лодоксамид (Аломид)

Угнетает высвобождение гистамина и других веществ, способствующих развитию аллергических реакций.

Используется только в качестве глазных капель. Всасывается в незначительном количестве, период полувыведения составляет примерно 8 часов.

Применяется при аллергическом кератите и конъюнктивите.

В процессе лечения данным препаратом возможно развитие побочных реакций со стороны органа зрения (нарушений зрения, раздражения конъюнктивы, изъязвления роговицы), органа обоняния (сухости слизистой оболочки носа), а также общих (головокружения, тошноты и других).

В период лечения ношение контактных линз противопоказано.

Кетотифен (Задитен, Айрифен, Кетотифен, Стафен)

Как было сказано выше, мембраностабилизирующее действие данного препарата сочетается с Н1-гистаминоблокирующим.

Хорошо всасывается при приеме внутрь – биодоступность препарата составляет 50 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-4 часа после однократного приема, период полувыведения равен 21 часу. Выводится с мочой.

Применяется с целью профилактики приступов бронхиальной астмы, аллергических дерматозов и аллергического ринита.

Возможно развитие побочных эффектов, таких как сухость во рту, повышение аппетита и связанное с ним увеличение массы тела, сонливость, снижение скорости реакций.

Усиливает эффекты седативных и снотворных препаратов, а также алкоголя.

Мембраностабилизаторы и беременность

Системные мембраностабилизаторы в период беременности не применяются.

Топические же – кромоны – противопоказаны к применению в І триместре беременности, и с осторожностью применяются во ІІ и ІІІ ее триместрах.

При наличии показаний, а именно в случае хронического аллергического ринита и/или конъюнктивита, после 16 недель беременности можно применять 2%-й раствор кромогексала в форме назального спрея или глазных капель – в стандартных дозировках.

В период кормления грудью применение кромонов осуществляется только по строгим показаниям.

Глюкокортикостероиды

Препараты данной группы являются наиболее эффективными противоаллергическими средствами, поскольку воздействуют на различные фазы аллергического воспаления. Однако это вовсе не безобидные препараты – у половины пациентов, принимающих их длительным курсом или же резко отменивших препарат, развиваются достаточно серьезные побочные эффекты. Вот поэтому глюкокортикоиды должны назначаться строго при необходимости, в минимальной эффективной дозировке, как можно более коротким курсом, с последующей постепенной отменой препарата.

Классификация глюкокортикоидов

В зависимости от способа введения в организм они делятся на системные (вводимые внутрь или же путем инъекций или инфузий) и топические (вводятся путем ингаляций, закапывания носа и глаз, а также наносятся на кожу).

В зависимости от происхождения бывают природные (гидрокортизон) и синтетические (дексаметазон, преднизолон и другие) глюкокортикоиды.

В зависимости от продолжительности эффекта глюкокортикоиды делят на короткого (гидрокортизон), средней продолжительности (преднизолон) и длительного действия (дексаметазон).

Механизм действия препаратов данной группы заключается в том, что, проникая в клетку, они запускают ряд процессов, в результате которых снижается синтез белков, вызывающих воспаление, медиаторов воспаления и прочих веществ, способствующих развитию аллергической реакции.

Фармакодинамическими эффектами глюкокортикоидов являются:

• иммуносупрессия (снижение иммунитета) и уменьшение признаков воспаления;
• сужение сосудов;
• антипролиферативный эффект.

Возможные пути введения глюкокортикоидов различны:

• пероральный (через рот);
• парентеральный (внутримышечно или внутривенно);
• ингаляционный (путем вдыхания лекарственного вещества);
• интраназальный (закапывание или впрыскивание в носовые ходы);
• конъюнктивальный (закапывание в глаза);
• наружный (нанесение на кожу).

Показаниями к применению препаратов данной группы являются всевозможные аллергические и воспалительные заболевания – спектр их чрезвычайно широк и для каждой лекарственной формы перечень этих заболеваний варьируется:

• интраназальные формы – лечение и профилактика аллергического ринита, обострение хронического синусита, полипоз носа;
• конъюнктивальные формы – аллергический конъюнктивит, блефарит и дерматит век;
• ингаляционные – в составе базисной терапии бронхиальной астмы и ;
• наружные – неинфекционные поражения кожи – аллергические дерматиты, нейродермиты, и так далее;
• пероральные – длительная терапия аутоиммунных и ревматических заболеваний;
• парентеральные – неотложные состояния ( , астматический статус, острые аллергические реакции и так далее).

Абсолютных противопоказаний к применению препаратов данной группы нет, разве что повышенная чувствительность конкретного больного к ним. Относительными же противопоказаниями являются различные инфекционные ( , герпес, сифилис и другие), эндокринные ( , ), сердечно-сосудистые () и почечные (хроническая почечная недостаточность) заболевания, а также вакцинация и период кормления грудью.

Побочные эффекты глюкокортикоидов также чрезвычайно разнообразны, поскольку механизмы их действия затрагивают многие метаболические процессы. Как правило, нежелательные эффекты развиваются при длительном приеме системных глюкокортикоидов в больших дозах, а также в случае их внезапной резкой отмены. Основными побочными эффектами препаратов данной группы являются:

• синдром Иценко-Кушинга;
• повышение уровня глюкозы в крови вплоть до развития сахарного диабета;
• усиленное выведение кальция и возникающий в связи с этим остеопороз;
• замедление процессов заживления ран;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• появление язв в пищеварительном тракте (ульцерогенный эффект глюкокортикоидов);
• снижение иммунного статуса организма;
• повышение свертывающей способности крови и риск тромбообразования;
• угри;
• нарушение менструального цикла;
• нервно-психические расстройства (бессонница, возбуждение вплоть до развития психозов, судороги, эйфория).

Внезапное прекращение лечения глюкокортикоидами зачастую вызывает обострение процесса – это так называемый синдром отмены. Во избежание этого лечение необходимо завершать постепенно – уменьшая дозу в течение нескольких дней. Снижать дозировку до полной отмены препарата следует тем дольше, чем продолжительнее было лечение.

Основными глюкокортикоидными препаратами являются следующие:

Гидрокортизон:

• мазь для наружного применения (Локоид, Латикорт, Кортомицетин (комплексная));
• лосьон;
• эмульсия;
• глазная мазь;
• суспензия для внтрисуставного введения;
• порошок для приготовления раствора для парентерального применения (Солу Кортеф, Эфкорлин).

Преднизолон:

• мазь для наружного применения;
• таблетки;
• раствор для инъекций и инфузий.

Метилпреднизолон:

• мазь и крем для наружного применения (Адвантан, Стерокорт);
• суспензия для инъекций (Депо-медрол, Метипред);
• порошок для приготовления раствора (Метипред, Солу-медрол);
• таблетки (Медрол, Метипред).

Дексаметазон:

• капли глазные (Медексол, Дексапос, Дексона, Максидекс, Офтан, Фармадекс);
• имплантат для интравитреального введения (Озурдекс);
• раствор для инъекций (Дексона, Дексаметазон).

Триамцинолон:

• таблетки (Полькортолон, Кеналог);
• крем для наружного применения (Фокорт);
• мазь для наружного применения (Фторокорт);
• суспензия для инъекций (Кеналог 40).

Будесонид:

• капсулы (Буденофальк);
• порошок для ингаляций (Новопульмон Е Новолайзер, Пульмикорт турбухалер);
• аэрозоль для ингаляций (Будекорт);
• суспензия для распыления (Пульмикорт);
• спрей назальный (Тафен).

Бетаметазон:

• крем и мазь для наружного применения (Белодерм, Содерм, Бетазон, Мезодерм);
• суспензия для инъекций (Дипроспан, Флостерон);
• раствор для наружного применения (Содерм);
• раствор для инъекций (Целестон, Бетаспан, Лоракорт).

Беклометазон:

• аэрозоль для ингаляций (Беклазон-эко, Беклофорт эвохалер, Бекотид эвохалер);
• спрей назальный (Беконазе).

Флутиказон:

• спрей назальный (Авамис, Назофан, Фликсоназе);
• крем и мазь для наружного применения (Кутивейт);
• порошок для ингаляций в капсулах (Флутиксон);
• аэрозоль для ингаляций (Фликсотид эвохалер).

Мометазон:

• порошок для ингаляций (Асманекс);
• мазь для наружного применения (Момедерм, Момат, Элоком);
• крем для наружного применения (Момат, Мометокс, Элозон, Элоком);
• лосьон (Элоком);
• спрей назальный (Назонекс).

Существуют лекарства, содержащие не только глюкокортикоид, но и бронхолитик, антибактериальный препарат, антисептик или противогрибковое средство. Это позволяет охватить сразу несколько звеньев патогенеза одной болезни одним препаратом.

При лечении аллергических заболеваний кортикостероидные средства не являются препаратами выбора. Однако в случае тяжелого течения болезни, неэффективности назначенных ранее антигистаминных лекарств или же при остром аллергическом состоянии без них не обойтись.

Кортикостероиды и беременность

При наличии показаний к приему кортикостероидов препараты этой группы беременным назначаются.

В случае бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения используют системные кортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон) коротким курсом – 1-2 недели. Более безопасны ингаляционные формы кортикостероидов – беклометазон и будесонид. Противопоказаны они лишь в І триместре беременности, а во ІІ и ІІІ применяются. Доза и длительность применения их зависит от ответной реакции организма женщины на них.

Остальные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы беременным не рекомендуются.

При аллергических ринитах и конъюнктивитах используют топические глюкокортикостероиды. Предпочтение отдается беклометазону и будесониду в стандартных дозировках. Эти препараты наиболее изучены в отношении беременных, однако и их также следует назначать только в случае крайней необходимости.

При аллергическом конъюнктивите возможно применение дексаметазона в виде глазных капель.

При обострении атопического дерматита в период беременности разрешено использовать гидрокортизона 17-бутират (Локоид) или мометазона фумарат (Элоком). При тяжелом обострении с учетом строгих показаний и исключительно во ІІ и ІІІ триместрах могут быть назначены преднизолон и дексаметазон.

Последнее утверждение касается и таких заболеваний, как и острая крапивница – по жизненным показаниям может быть назначен преднизолон.

Сосудосуживающие препараты, или назальные деконгестанты

В составе комплексной терапии аллергических заболеваний, сопровождающихся заложенностью носа – таких, как поллиноз, аллергический ринит – могут быть использованы назальные деконгестанты.

Препараты данной группы являются стимуляторами α-адренорецепторов и основным эффектом их является сосудосуживающий. В результате их действия уменьшается отек слизистой оболочки носа и количество выделяемой слизи – восстанавливается проходимость носовых ходов.

При длительном применении лекарственных средств данной группы возможен эффект «рикошета» - обострение ринита и развитие побочных эффектов, таких как головная боль, сухость слизистых оболочек, беспокойство, сердцебиение, тошнота. Лечение деконгестантами не должно превышать 3-5 дней. При использовании одного и того же препарата в течение 8-10 дней развивается медикаментозный ринит.

Противопоказаниями к применению назальных деконгестантов являются выраженная артериальная гипертензия, атеросклероз, сахарный диабет, а также хронические риниты. Тетризолин противопоказан при закрытоугольной глаукоме. Не рекомендуется одновременный прием 2-х и более препаратов данной группы.

Основными действующими веществами, относящимися к данной группе лекарственных средств, являются оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин, нафазолин и фенилэфрин.

Оксиметазолин (Називин, Нокспрей, Назолонг, Викс Актив, Назол и другие)

Местное сужение сосудов слизистой оболочки носа отмечается уже через 5-10 минут после однократного использования препарата. Эффект длится в течение 10-12 часов, что обусловливает применение оксиметазолина 2 раза в сутки. Длительность применения не должна составлять более 1 недели. Предназначен для интраназального применения.

Побочными эффектами данного лекарственного средства являются сухость и жжение слизистой оболочки носа, чувство сильной заложенности носа, чихание, сухость слизистой оболочки ротовой полости, иногда – утомляемость и головная боль, учащение сердцебиения, повышение артериального давления, тошнота, нарушения сна.

Ксилометазолин (Галазолин, Ксило-мефа, Отривин, Риназал и другие)

После однократного приема действие данного лекарственного средства развивается уже через 5-10 минут и продолжается в течение 5-6 часов – это обусловливает необходимую кратность приема – 4 раза в сутки. Применяется интраназально. Средняя продолжительность курса лечения - 3-5 дней.
Побочные эффекты сходны с таковыми оксиметазолина.

Тетризолин (Визин, Тизин, Виаль)

Сосудосуживающий эффект проявляется уже в первые минуты после применения препарата и продолжается в течение 4-х часов. Выпускается в виде глазных капель.

Побочные эффекты развиваются редко, ими являются чувство рези и жжения, боль в глазах, их покраснение, расширение зрачков.

В период лечения данным лекарственным средством не рекомендуется использовать контактные линзы.

Фенилэфрин (Назол Бэби и Кидс, Ирифрин, Мезатон)

Через 3-5 минут после введения препарата местно отмечается спазм сосудов, продолжающийся в течение 4-6 часов. Применяется 4 раза в сутки.

Побочные эффекты сходны с таковыми оксиметазолина плюс возможно развитие аллергических реакций – появление сыпи, зуда, развитие отека Квинке.

Нельзя комбинировать данный препарат с другими симпатомиметиками.

Нафазолин (Санорин, Нафтизин)

Терапевтический эффект развивается через 5 минут после местного применения данного лекарственного средства и сохраняется в течение 4-6 часов. Кратность приема составляет 3 раза в сутки.

Побочные эффекты без особенностей.

Существует множество препаратов, имеющих комбинированный состав – включающих в себя и Н1-гистаминоблокатор, и деконгестант. Это Бетидрин (дифенгидрамин +нафазолин), Виброцил (диметинден +фенилэфрин), Ринопронт (карбиноксамин +фенилэфрин), Клариназе (лоратадин + псевдоэфедрин) и другие. Данные препараты назначаются не часто, однако в определенных клинических ситуациях их применение более чем оправдано.

Назальные деконгестанты и беременность

В данный период жизни женщины назальные деконгестанты могут быть назначены ей только по строгим показаниям при тщательной оценке критерия польза/риск.

В основном при беременности используются такие препараты, как оксиметазолин и тетризолин в стандартных дозировках и как можно более коротким курсом.

Другие топические деконгестанты в период беременности противопоказаны, поскольку они обладают способностью проникать через плаценту и усиливать гипоксию плода.

Следует отметить, что если женщина систематически применяла деконгестанты в добеременный период (так называемый медикаментозный ринит), то в период беременности возможно рассмотрение вопроса о продолжении их применения, но в минимально возможных концентрациях и с минимальной кратностью приема. А уже после родов следует активно пролечить данное заболевание.

Степень проникновения назальных деконгестантов в грудное молоко изучена недостаточно, поэтому в период лактации использовать препараты данной группы также следует с осторожностью и только после консультации с врачом.

Тему противоаллергических препаратов можно было бы развивать и дальше, поскольку веществ, воздействующих на механизмы аллергии, очень много – в нашей статье мы перечислили лишь наиболее часто используемые с данной целью лекарственные средства.

В очередной раз обращаем внимание читателя на то, что весь вышеизложенный материал предназначен лишь для ознакомительных целей, а назначение тех или иных лекарственных препаратов должно осуществляться только врачом.

К какому врачу обратиться

По всем вопросам, связанным с использованием противоаллергических препаратов, следует обратиться к врачу-аллергологу. Дополнительно назначаются консультации профильных специалистов - ЛОР-врача при рините, офтальмолога при конъюнктивите, дерматолога при экземе и атопическом дерматите, пульмонолога при бронхиальной астме, педиатра и терапевта для уточнения системных причин аллергического заболевания.