B-Муковисцидоз. Мутации гена и их проявления. Муковисцидоз. Причины, симптомы, диагностика и эффективное лечение Лечение острых и хронических воспалительных процессов

Начиная с 1960-х годов, муковисцидоз - одно из наиболее известных моногенных заболеваний человека. Это самое частое фатальное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание детей в европеоидных популяциях, со встречаемостью приблизительно 1 на 2500 родов и частотой носительства около 1 на 25. Позиционное клонирование (см. главу 10) гена муковисцидоза (названного CFTR) в 1989 г. и выделение тремя годами ранее гена мышечной дистрофии Дюшенна стали первыми примерами возможностей молекулярно-генетических методов по идентификации генов болезней.

Вскоре после клонирования гена муковисцидоза с помощью физиологических исследований было показано, что белок, кодируемый геном CFTR, регулирует хлорный канал, располагающийся в апикальной мембране эпителиальных клеток.

Фенотипы муковисцидоза

Болезнь поражает легкие и экзокринную функцию поджелудочной железы, но главный диагностический признак - повышение концентраций хлоридов и натрия в поте (часто впервые замечаемое, когда родители целуют детей). У большинства пациентов с муковисцидозом диагноз может основываться на легочной или панкреатической симптоматике и повышении уровня хлоридов пота. Менее чем 2% пациентов имеют нормальную концентрацию хлоридов пота, несмотря на типичные клинические проявления; в этих случаях надо проводить молекулярный анализ, устанавливающий наличие мутации в гене CFTR.

Легочная патология при муковисцидозе развивается в результате избыточной секреции бронхиального секрета и повторной инфекции; первоначально ее описывают как хроническую обструктивную болезнь легких, переходящую в бронхоэктазию. Хотя интенсивное лечение легких продлевает жизнь, в конце концов, наступает смерть от инфекции и легочной недостаточности. В настоящее время около половины пациентов доживают до 33 лет при очень вариабельном клиническом течении.

Нарушения функции поджелудочной железы при - синдром мальабсорбции из-за недостаточной секреции панкреатических ферментов (липазы, трипсина, химотрипсина). Нормальное пищеварение и питание в основном могут восстанавливаться при приеме ферментов поджелудочной железы. От 5 до 10% пациентов с муковисцидозом имеют некоторую остаточную функцию поджелудочной железы для нормального пищеварения и называются панкреатически достаточными.

Пациенты с муковисцидозом с достаточной функцией поджелудочной железы лучше растут и имеют более благоприятный прогноз, чем большинство больных с недостаточностью. Клиническая гетерогенность патологии поджелудочной железы, по крайней мере частично, вызвана аллельной гетерогенностью, что обсуждается далее.

У больных муковисцидозом наблюдают множество различных фенотипов. Например, у 10-20% новорожденных с муковисцидозом после рождения встречается низкая кишечная непроходимость (меконеальный илеус), наличие которой требует исключить диагноз муковисцидоза. Затрагивается также половой тракт. Хотя женщины с муковисцидозом имеют лишь незначительное снижение фертильности, более 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны, поскольку не имеют семявыносящих протоков, фенотип, известный как врожденная двусторонняя атрезия семявыносящих протоков.

В поразительном примере аллельной гетерогенности , вызывающей частичный фенотип, было обнаружено, что некоторые бесплодные мужчины, в остальном здоровы (т.е. не имеют легочных или панкреатических проявлений), имеют врожденную двустороннюю атрезию семявыносящих протоков, сцепленную со специфическими мутантными аллелями в гене муковисцидоза. Аналогично некоторые больные идиопатическим хроническим панкреатитом имеют мутации в гене CFTR при отсутствии других клинических признаков муковисцидоза.

Ген и белок CFTR при муковисцидозе

CFTR - ген в хромосоме 7q31, ассоциированный с муковисцидозом, содержит около 190 килобаз ДНК; кодирующая область с 27 экзонами; по предсказаниям, кодирует крупный трансмембранный белок размером около 170 килодальтон. На основе предсказанной функции белок, кодируемый CFTR, назван трансмембранным регулятором проводимости муковисцидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Его гипотетическая структура указывала, что белок должен принадлежать к так называемому семейству транспортных белков ABC (АТФ-связанных). По крайней мере 18 транспортных белков этого семейства вовлечены в развитие менделирующих и комплексных заболеваний.

Хлорный канал CFTR имеет пять областей: две области, связанные с прикреплением к мембране, каждая с шестью трансмембранными последовательностями; две области связи с АТФ; и регуляторная область с многочисленными сайтами фосфорилирования. Значение каждой области доказано идентификацией в каждой из них вызывающих муковисцидоз миссенс-мутаций.

Отверстие хлорного канала формируется 12 трансмембранными сегментами . АТФ связывается и гидролизуется в нуклеотидной области, полученная энергия используется для открывания и закрывания канала. Управление канала связано, по крайней мере частично, с фосфорилированием регуляторного домена.

Патофизиология муковисцидоза

Муковисцидоз - следствие аномального транспорта жидкостей и электролитов через апикальные мембраны эпителия. Эта аномалия приводит к патологии легких, поджелудочной железы, кишечника, гепатобилиарного дерева и мужского полового тракта. Патофизиологические аномалии наиболее хорошо объяснены для потовых желез.

Снижение функции CFTR означает, что хлориды не могут реабсорироваться в канале потовых желез, приводя к уменьшению электрохимического градиента, в норме управляющего движением натрия через апикальную мембрану. Этот дефект, в свою очередь, ведет к повышению концентрации хлоридов и натрия в поте. Влияние на транспорт электролитов аномалий в белке CFTR также тщательно изучено в дыхательных путях и эпителии поджелудочной железы.

В легких повышенное поглощение натрия и сниженная секреция хлоридов приводят к уменьшению поверхностной жидкости дыхательных путей. Следовательно, слой слизи может прилипать к поверхности клеток, нарушая откашливание и отхождение слизи, обеспечивая благоприятные условия для синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), основного возбудителя хронической легочной инфекции при муковисцидозе.

Генетика муковисцидоза

Мутации в полипептиде CFTR при муковисцидозе. Первая идентифицированная мутация при муковисцидозе, делеция остатка фенилаланина в позиции 508 (F508), в первой области, связывающей АТФ (NBD1), - самый частый дефект, составляющий до 70% всех аллелей муковисцидоза в европеоидных популяциях. В этих популяциях только семь других мутаций встречаются с частотой выше 0,5%. Описаны все типы мутаций, но наибольшая группа (почти половина) - миссенс-замены.

Остальные представляют точковые мутации других типов, менее 1% - геномные перегруппировки. Хотя выявлено более 1200 связанных с болезнью вариантов последовательности гена муковисцидоза, фактическое количество патогенных миссенс-мутаций отчасти остается неопределенным, поскольку не все подвергнуты функциональному анализу.

Хотя биохимические аномалии , связываемые с большинством мутаций при муковисцидозе, неизвестны, описаны четыре общих механизма нарушения белковой функции. Мутации 1-го класса вызывают нарушения в синтезе белка, например связанные с преждевременными стоп-кодонами или мутациями, приводящими к нестабильности РНК. Поскольку CFTR - гликозилированный трансмембранный белок, он должен обрабатываться и гликозилироваться в эндоплазматическом ретикулуме и комплексе Гольджи; мутации 2-го класса - результат дефекта белка, вызывающего нарушение его третичной структуры.

Этот класс иллюстрирует мутация F508 , мутантный белок нормально не складывается и не может выйти из эндоплазматического ретикулума. Тем не менее фенотип белка F508 комплексный: кроме нарушения складывания, белок также имеет дефекты в устойчивости и активизации.

Существенные функции нуклеотид-сцепленных областей и регуляторной области иллюстрируются случаем вызывающих муковисцидоз мутаций, нарушающих регулирование белка (мутации 3-го класса). Мутации 4-го класса располагаются в мембранной области и, соответственно этой локализации, приводят к нарушению проведения хлоридов. Мутации 5-го класса уменьшают число копий CFTR. Мутантные белки класса 6 синтезируются нормально, но неустойчивы на поверхности клетки.

Генокопирование при муковисцидозе: мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1

Хотя CFTR - единственный ген, сцепленный с классическим муковисцидозом, обнаружено несколько семей с неклассическими проявлениями (включая муковисцидоз-подобные легочные инфекции с менее тяжелыми нарушениями пищеварения и повышением уровня хлоридов пота), имеющих мутации в гене эпителиального натриевого канала SCNN1.

Это соответствует функциональному взаимодействию белка CFTR и эпителиального канала натрия. Основное его клиническое значение в настоящее время - демонстрация того, что пациенты с неклассическим муковисцидозом могут иметь локусную гетерогенность, и если мутации в гене CFTR не обнаружены, нужно искать аномалии в гене SCNN1.

Корреляции генотипа и фенотипа при муковисцидозе . Поскольку все пациенты с классической формой муковисцидоза имеют мутации в гене муковисцидоза, клиническая гетерогенность при муковисцидозе обусловлена аллельной гетерогенностью, эффектами других модифицирующих локусов или негенетических факторов. Из генетического и клинического анализа пациентов с муковисцидозом возникли два обобщения.

Муковисцидоз известен как наследственное заболевание, характеризующееся системным поражением экзокринных же­лез, обусловливающим нарушение органов дыхания в сочетании с заболеванием органов пищеварения.

Клиническая картина муковисцидоза впервые описана G. Fanconi и др. в 1936 г. S. Farber (1944) обратил внимание на значение повышенной вязкости слизи, выделяемой слизисты­ми железами различных органов, как на один из основных фак­торов в патогенезе болезни. В 1953 г. P. di Sant-Agnese устано­вил повышение концентрации электролитов (Na и С1) в поте у больных муковисцидозом в 2-5 раз против нормы. В даль­нейшем было обнаружено изменение электролитного состава секрета слюнных и слезных желез, что подтвердило представ­ление о муковисцидозе как о системном поражении экзокрин- о ных желез.

Заболевание генетическое - аутосомно-рецессивного типа.

Патогенез (что происходит?) во время Муковисцидоза:

Про­явления заболевания связаны с выделением некоторыми внеш-несекреторными железами секрета повышенной вязкости. За­труднения его эвакуации ведут к закупорке выводных протоков железистых органов, слизистых желез бронхиального дерева и желудочно-кишечного тракта. В результате этого в поджелудоч­ной железе, в легких, печени и кишечнике происходят вторич­ные изменения (обтурационно-воспалителытые процессы и фер­ментативные нарушения). Развитие воспаления и фиброза ве­дет к вторичной недостаточности органа. В секрете бронхиаль­ных желез выявлено повышенное содержание фосфора и сни­жение концентрации натрия и калия, что, может обусловить увеличение вязкости слизи.

Симптомы Муковисцидоза:

Принято различать четыре клинические формы муковисцидоза:

мекониальный илеус - 5-10%, кишечная форма - 5%, бропхолегочная фор­ма - 15-20%, смешанная легочно-кишечная - 65-75%.

Мекониальный илеус характеризуется появлением в первые дни жизни признаков высокой кишечной непроходимости (рво­та с примесью желчи, нарастающий эксикоз и токсикоз, взду­тие живота, неотхождение мекония). При разрыве или перфо­рации кишечной стенки возникает мекониевый перитонит.

Кишечная форма проявляется после перевода ребенка на искусственное вскармливание признаками нарушения фермен­тативной активности поджелудочной железы. Развиваются сте-аторея, дистрофия, гипоавитаминоз. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота и появлению обильного зловонного стула. Часто наблюдаются боли в животе. В кале определяется нейтральный жир. В 9-22 % случаев развивается билиарный цирроз печени. Нередко заболевание осложняется выпадением прямой кишки.

При броихолегочной форме на первый план выступают при­знаки поражения дыхательного аппарата, которые обычно воз­никают па 1-2-м году жизни. Повторные бронхиты и пневмо­нии, чаще двусторонние, полисегментарные с развитием ателек­тазов и пневмосклероза имеют затяжное течение. Кашель на­вязчивый, болезненный, приступообразный (коклюшсподоб-ный). Мокрота слизисто-гнойная и гнойная, вязкая, отходит иногда с трудом. При тяжелом течении возможны легочные кровотечения.

В легких постоянно выслушиваются мелко- и среднепузыр-чатые хрипы. Часто выявляется синдром бронхиальной обструк­ции, иногда обусловленный бронхоспазмом (астматический ва­риант). При обострении процесса наблюдается повышение тем­пературы до 38°С, усиливаются кашель и одышка.

По-видимому, проявления респираторной аллергии возмож­ны только при уменьшении инфекции в бропхолегочной систе­ме, что и определяет более благоприятное течение. На броп-хограммах нередко выявляются бронхоэктазы, локализую­щиеся как в нижних, так и в верхних долях обоих легких.

Женщины, больные муковисцидозом, вступающие в брак,. способны иметь детей, хотя во время родов возможно развитие легочной недостаточности. Мужчины бездетны. При вступлении в брак гомозиготной больной со здоровым мужчиной все дети являются носителями гена муковисцидоза. При браке гомози­готной больной с практически здоровым гетерозиготным носи­телем гена 50% детей оказываются здоровыми носителями гена,. а 50 % - больными.

В последние десятилетия значительно увеличилось количе­ство наблюдений муковисцидоза у подростков и взрослых , что объясняется, во-первых, улучшением диагностики и медицин­ской помощи больным детям, которое значительно увеличило срок жизни таких больных, и, во-вторых, интересом, возникшим у терапевтов к этому заболеванию.

У подростков и взрослых необходимо исключить муковисцидоз при:

1) развитии хронического диффузного воспаления в бронхолегочной системе (часто с детского возраста); 2) при­ступообразном кашле с вязкой трудноотделяемой мокротой;

3) наличии таких объективных признаков, как инфантильное телосложение, выраженный дефицит массы тела, деформация трудной клетки и ногтевых фаланг пальцев, округлое одутло­ватое лицо, поражение придаточных пазух нос;

4) сочетании поражения органов дыхания с язвенной болезнью, хроническим гастритом, эпизодами абдоминальных болей неясной этиологии, симптомами недостаточности внешнесекреторной функции под­желудочной железы, юношеским диабетом, трудно поддающим­ся лечению, кишечной непроходимостью;

5) отягощенном се­мейном анамнезе (особенно при наличии в данной семье слу­чаев муковисцидоза).

Муковисцидоз у взрослых протекает медленно, но с упорно прогрессирующими респираторными нарушениями. Типичен мучительный спазматический кашель с трудноотде­ляемой густой и вязкой мокротой. Легочные пора­жения протекают по типу хронического обструктивного брон­хита, бронхоэктазий, возможно кровохарканье. Известно, что у взрослых, страдающих хронической обструктивной эмфизе­мой, уровень хлоридов в поте повышен и клиническая картина напоминает стертую форму муковисцидоза.

Для постановки диагноза муковисцидоза - молекулярная диагностика. Исследование гена CFTR

Комплексное генетическое исследование, которое позволяет выявить 25 наиболее часто встречающихся на территории России мутаций гена CFTR , приводящих к развитию тяжелого наследственного заболевания .

Метод исследования

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

Общая информация об исследовании

Муковисцидоз (синоним – кистозный фиброз) – одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных наследственных заболеваний человека. Он характеризуется нарушением функции эпителия дыхательных путей, кишечника, поджелудочной железы, потовых и половых желез.

Причиной развития муковисцидоза являются мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator ) , кодирующем АТФ-связывающий белок, который формирует канал для ионов хлора в клеточных стенках. Мутации приводят к нарушению транспорта и ионов хлора через мембраны эпителиальных клеток, что сопровождается усилением секреции густой слизи и закупоркой выводящих протоков различных желез.

Существует несколько форм муковисцидоза:

• смешанная (поражаются одновременно органы дыхания и пищеварительный тракт);
• бронхолегочная (поражаются преимущественно органы дыхания);
• кишечная (поражается преимущественно желудочно-кишечный тракт);
• мекониевая непроходимость кишечника;
• атипичные формы, связанные с изолированными поражениями отдельных желез внешней секреции.

В настоящее время в РФ диагноз "муковисцидоз" ставится одному из 9 000 новорождённых (для сравнения: в Европе муковисцидоз диагностируется с частотой 1: 2 000 - 3 000 новорождённых). Однако принятая в России форма массового скрининга новорождённых несовершенна и иногда не позволяет выявить заболевание на доклинической стадии.

В каждой клетке нашего организма имеется две копии гена CFTR . Одна копия достается от отца, а вторая от матери. Заболевание муковисцидоз аутосомно-рецессивное, т. е. развивается оно только при условии, что ребенок получает и от отца, и от матери мутантный ген CFTR . При этом родители, у которых вторые копии гена CFTR нормальные, не страдают муковисцидозом и порой даже не догадываются о его носительстве. По статистике, в европейской популяции носителем мутаций гена CFTR в среднем является каждый 25-й человек.

Насчитывается примерно одна тысяча различных мутаций в гене CFTR . Они встречаются с различной частотой в разных популяциях. Некоторые нарушения в гене могут не иметь никаких проявлений. Но большая часть мутаций вызывает патологический эффект, т. к. приводит к нарушению функционирования белка.

В данное комплексное исследование включен анализ гена CFTR на 25 мутаций, наиболее распространенных на территории РФ, Восточной Европы и Скандинавии и связанных с развитием тяжелых клинических форм муковисцидоза. Исследование позволяет выявлять до 95 % всех возможных больных, что существенно превышает разрешающие способности утвержденного в России скрининга.

Исследование поможет не только подтвердить или опровергнуть диагноз "муковисцидоз", но и выявить носительство мутации у здоровых людей. Особенно важно проводить генетическое тестирование в семьях, в которых есть больные муковисцидозом, поскольку у пары, где оба родителя являются носителями мутаций, вероятность рождения больного ребенка составляет 25 %.

До сих пор муковисцидоз считается неизлечимым заболеванием, но ранняя диагностика и адекватная терапия значительно улучшают прогноз заболевания и продляют пациенту жизнь.

Перечень исследуемых мутаций в гене CFTR :

Когда назначается исследование?

• Генетическая диагностика в рамках неонатального скрининга
• Клиническая молекулярно-генетическая диагностика для подтверждения диагноза, поставленного во взрослом возрасте
• Пренатальная диагностика в случае семейного анамнеза заболевания
• Определение риска рождения ребенка с муковисцидозом при планировании семьи
• Диагностика мужского бесплодия

Что означают результаты?

В ходе анализа проводится исследование 25 значимых генетических маркеров гена CFTR , что позволяет обнаружить наиболее распространенные мутации, приводящие к развитию заболевания.

• N (норма) / N (норма) – мутации не обнаружены.
• N / M (мутации) – выявлена гетерозиготная мутация, скрытое носительство.
• M (мутация) / M (мутация) – выявлена гомозиготная мутация, подтверждение диагноза "муковисцидоз".

По итогам комплексного исследования выдается заключение врача-генетика с интерпретацией результатов.

Литература

• А. Е. Павлов, С. В. Апалько, Е. В. Воробьев. Молекулярно-генетическая диагностика муковисцидоза в формате микрочипа. Лаборатория №4, 2012.
• American College of Medical Genetics Laboratory standards and guidelines for CFTR Mutation Testing (2011).

Размер: px

Начинать показ со страницы:

Транскрипт

1 Муковисцидоз: генетика, клиника, патогенез, диагностика, лечение, профилактика. Методическое пособие. Авторы: В.Г. Вахарловский (СПбГПМА) Т.Е. Гембицкая (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) И.В. Двораковская (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) В.С. Круглова (СПбГПМА) А. Г. Черменский (НИИ Пульмонологии СПб ГМУ им. академика И.П.Павлова) Н.Ю. Цыбакова (СПбГПМА) Е.Н. Имянитов (СПбГПМА) 1

2 Содержание: Введение 1. История 2. Эпидемиология 3. Этиология и патогенез 4. Патологическая анатомия 5. Клиническая картина 5.1. Кишечная форма 5.2. Легочная форма 5.3. Смешанная форма 5.4. Cтертые формы 6. Диагностика 6.1. Биохимические и электрофизиологические методы диагностики 6.2. Молекулярная диагностика 6.3. Дополнительные методы обследования 6.4. Пренатальная диагностика 7. Неонатальный биохимический скрининг 8. Лечение 9. Диспансерное наблюдение. 10. Прогноз Заключение Приложение 1. Антибиотики, применяемые у больных МВ при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae. Приложение 2. Антибиотики, применяемые у больных МВ при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa. Приложение 3. Характерная для МВ родословная больного Иванова А.А. 2

3 Муковисцидоз. Синонимы: кистозный фиброз Муковисцидоз (OMIM) МВ (mucus слизь, viscidus вязкий) частое наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator - трансмембранный регулятор проводимости ионов Na и Cl), c аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся системным поражением экзокринных желез и полиорганной манифестацией. Для МВ типичны тяжелое течение и плохой прогноз. Характерной чертой МВ является повышение вязкости секрета слизеобразующих желез. Поражение неслизеобразующих желез играет меньшую роль и выражается в значительном увеличении секреции ими ионов натрия и хлора. История 1905 г. - Т. Landsteiner впервые описал у 2 детей с мекониальной непроходимостью кистозные изменения поджелудочной железы и высказал мысль об их причинной взаимосвязи г. - D. Andersen. Первая монография по МВ, где эта патология впервые выделена в самостоятельную нозологическую единицу под названием «кистозный фиброз поджелудочной железы» г. - S. Farber. Предложен термин «муковисцидоз» г. - Di Sant Agnese с сотрудниками открыли феномен повышенной концентрации электролитов в поте у больных МВ г. - L.E. Gibson и R.E. Cooke предложили «потовый тест» для диагностики МВ г. - в Новой Зеландии внедрен тест на иммунореактивный трипсин (ИРТ) г.- M.R. Knowles был предложен метод измерения разности назальных потенциалов (РНП) г.- D.J.H.Brock и соавторы показали достоверное снижение активности гаммаглутамилтранспептидазы, аминопептидазы и щелочной фосфатазы в амниотической жидкости плодов с МВ г. - В.Н. Горбунова, В.С. Баранов. Первый случай пренатальной диагностики МВ в России (биохимический метод) г.- L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Открытие гена CFTR г.- В.Н. Горбунова, Т.Э. Иващенко, В.С. Баранов. Внедрение молекулярногенетического метода пренатальной диагностики МВ в России. 3

4 Эпидемиология МВ. Географические и этнические различия в частоте МВ и вариантах мутаций гена очень значительны. В Европе частота заболевания составляет в среднем 1:2000-1:3000 новорождѐнных (табл. 1), в России 1:9000, при этом она значительно варьируется по регионам (табл. 2).Частота гетерозиготного носительства мутаций в гене CFTR достигает 1:20-1:50. В то же время, МВ редко встречается в восточных популяциях и у африканского населения (1:100000). Девочки и мальчики болеют с одинаковой частотой. Таблица 1. Встречаемость МВ по данным неонатального скрининга в Европе (В. Д. Толстова, Н. Ю. Каширская, Н. И. Капранов, 2008) Страна Встречаемость Западная Чехия 1:9100 Великобритания 1:2700 1:2850 Италия 1:2500 1:5200 Австрия 1:3500 Испания 1:4000 1: Франция 1:4700 Польша 1:5000 Таблица 2. Встречаемость МВ по данным неонатального скрининга в РФ (В. Д. Толстова, Н. Ю. Каширская, Н. И. Капранов, 2008) Регион Встречаемость Москва, Московская область 1:9000 1: Санкт-Петербург 1:7578 Алтайский край 1:

5 Воронеж 1:4700 Владивосток 1:6000 Тамбов 1:4890 Томск 1:2374 МВ традиционно рассматривался как детская патология. В последние годы, благодаря успехам в терапии, продолжительность жизни больных стала достигать 30 и более лет, что привело к увеличению представленности больных МВ в популяции. Этиология и патогенез. Ген CFTR, локализованный на длинном плече хромосомы 7, был идентифицирован в 1989 г. L.-Ch. Tsui, F. Collins, J. Riordan. Он имеет протяженность около 250 тыс. п. н. (пар нуклеотидов) и включает 27 экзонов. Установлено, что ген CFTR относится к «генам домашнего хозяйства» (housekeeping genes), функционирующим на всех стадиях жизненного цикла организма. Его гомологи обнаружены у различных животных (мыши, коровы, амфибии). Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка CFTR, который располагается на поверхности эпителиальных клеток и функционирует как цамф-зависимый хлорный канал. Ген CFTR также участвует в регуляции других ионных каналов и мембранного транспорта. К настоящему времени идентифицировано более 1600 мутаций и 250 полиморфизмов в гене CFTR, их частоты широко варьируют в разных этнических группах. Наиболее распространенной мутацией у больных белой расы является F508del. Максимальная частота данной мутации (80-85%) наблюдается в Дании и Великобритании, минимальная (около 30%) - у жителей Ближнего Востока. У больных Европейской части России частота мутации F508del составляет 43% в Москве и Центральной России и 53% в Санкт- Петербурге и Северо-Западном регионе. Несколько мутаций являются частыми в определенных популяциях: W1282X у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии. В России наиболее часто встречаются следующие МВ мутации: F508del (52%), CFTRdele2,3(21kb) (6.3%), N1303K (2.4%), 2184insA (1.8%). 2143delT (2.0%), W1282X (2.7%), G542X (1.9%), kbC-T (1.5%), R334W (0.7%), S1196X (0.5%). Влияние специфической CFTR мутации на тяжесть заболевания зависит от различных факторов, 5

6 например от типа мутации (аминокислотная замена или сдвиг рамки считывания) и воздействия мутации на структуру и функцию белка (табл. 3). В частности, случаи МВ, вызванные мутациями F508del, CFTRdele2,3(21kb), G542X, N1303K, W1282X, имеют более тяжелое течение, характеризуются развитием ряда осложнений и сопровождаются внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (табл. 4). Таблица 3. Классы мутаций (Tsui, 1992, Welsh and Smith, 1993, Kerem, 1996) Класс I Класс II Класс III Класс IV Класс V нарушение нарушение снижение процессинга регуляции проводимости белка белка ионов хлора блок синтеза белка снижение уровня нормальной РНК или белка G542Х DelF508 G551D R334W kbC-T W1282Х di507 G1244E R347P A455E R553X S549I S1255P R117H 5T 621+1G-T S549R ,6kbA-G 2143delT 1677delTA N1303K Таблица 4. Классификация мутаций по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) тяжелые лѐгкие варьирующие DF508 R117H G85E G542Х kbC-T R334W G551D R 374P 5T R553X T338I W128 2Х G551S N1303K 1677delTA 621+1G-A G-A Патогенез МВ связан с неспособностью дефектного белка адекватно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки. Клетки начинают накапливать избыточное количество ионов хлора, в результате чего изменяется электрический потенциал. Вслед за ионами хлора в клетку устремляются ионы натрия. Последние выполняют роль насоса, что обуславливает усиленное всасывание воды из 6

7 околоклеточного пространства. В итоге происходит сгущение секрета экзокринных желез, затрудняется его эвакуация. Поражение желез слизистой оболочки респираторных путей приводит к полной обтурации мелких бронхиол. В стенках бронхиального дерева развивается хроническое воспаление различной выраженности, разрушается соединительнотканный каркас, формируются бронхиоло- и бронхоэктазы, нарастает гипоксемия, развивается легочная гипертензия и «легочное сердце» (рис. 1). Продолжительность жизни больного МВ определяется, в первую очередь, состоянием бронхолегочной системы. Рис. 1. Схема нарушения функции бронхолегочной системы у больных МВ (Н.И. Капранов и др.,2001). Сгущение секрета поджелудочной железы плода часто приводит к обструкции ее протоков еще до рождения ребенка. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизису ткани поджелудочной железы. Уже на первом месяце жизни тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани отсюда происходит альтернативное название муковисцидоза (кистозный фиброз поджелудочной железы). Неминуемым следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение процессов переваривания и всасывания питательных веществ в желудочно-кишечном тракте, прежде всего, жиров и 7

8 белков. При отсутствии соответствующего лечения эти процессы приводят к задержке физического развития ребенка. Некоторые мутации гена СFTR (классы IV и V) связаны с медленным развитием хронического панкреатита и наличием сравнительно сохранной функции поджелудочной железы в течение многих лет. Примерно у 20% новорожденных, страдающих МВ, нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке сопровождаются т.н. мекониальным илеусом - закупоркой дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. В редких случаях, в качестве клинического признака МВ выступает длительная неонатальная желтуха, связанная с "синдромом сгущения желчи". Фиброз печени развивается почти у всех больных, а в 5-10% наблюдений прогрессирует до тяжелого заболевания печени с билиарным циррозом и портальной гипертензией. Секрет потовых желез у больных МВ характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальный показатель примерно в 5 раз. Такая аномалия функции потовых желез выявляется уже при рождении и сохраняется на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря соли через кожные покровы приводит к электролитным расстройствам, метаболическому алкалозу и подверженности тепловому удару. Патологическая анатомия. Бронхолегочная патология является наиболее тяжелым проявлением МВ. Патологические изменения в легких характеризуются признаками хронического бронхита с развитием бронхоэктазов и диффузного пневмосклероза. Бронхоэктазы при МВ развиваются в верхних и нижних долях легкого с одинаковой частотой. У детей 1-го мес. жизни они, как правило, не обнаруживаются, в возрасте 1-6 мес. их наблюдают в 58% случаев, старше 6 мес. - в 100%. Отмечается закупорка просветов бронхов вязким, слизисто-гнойным содержимым. В бронхах выявляются изменения различной интенсивности - от катарального до диффузного бронхита и эндобронхита. Микроскопически бронхиальный эпителий местами слущен и сохранен лишь базальный слой клеток, местами наблюдаются гиперплазия бокаловидных клеток и очаги плоскоклеточной метаплазии. В подслизистом слое - склероз, клеточная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками, переходящая через все слои стенки бронха и перибронхиальную ткань. В эпителии бронхиальных желез отмечаются дистрофические изменения. В устьях расширенных слизистых бронхиальных желез - 8

9 гнойные пробки. В просветах бронхоэктазов - большое количество распадающихся лейкоцитов, фибрин, колонии кокков, клетки некротизированного бронхиального эпителия; стенка бронхоэктазов истончена, мышечный слой атрофичен. Мелкие бронхи могут быть стенозированы; наблюдаются бронхиолиты. В респираторных отделах - очаги пневмонии, в разной стадии развития, дистелектазы и ателектазы, участки пневмосклероза и эмфиземы. Могут развиваться абсцессы легкого. В 30% наблюдений высевается синегнойная палочка. В просветах альвеол можно видеть скопление пенистых клеток, эозинофильные массы и включения липидов. Развивается вторичный липопротеиноз, связанный с нарушением гомеостаза в сурфактантной системе легких. В зоне бронхоэктазов происходит истончение стенки бронхов с атрофией мышечного слоя. К 24 годам при аутопсийном исследовании пневмонию обнаруживают в 82% случаев. Изменения сосудов малого круга кровообращения прогрессируют. Развитие гипертрофии мышечного слоя артериол наряду с фиброзом интимы приводит к необратимой легочной гипертензии. Плевра утолщена, сосуды полнокровны, мезотелий местами гиперплазирован. Поджелудочная железа: дольки деформированы, большое количество крупных кист со слоистыми эозинофильными массами в просветах. Кисты представляют собой расширенные междольковые, внутридольковые протоки, ацинусы с уплощенным атрофичным эпителием. Между дольками и внутри них - мощное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани инфильтрированной лимфогистиоцитарными элементами и нейтрофилами. Наряду с кистозным фиброзом наблюдается гиперплазия островкового аппарата. Паренхима железы атрофирована, эпителий ацинусов дистрофичен, нередко с некробиотическими изменениями. Выражено жировое перерождение ткани поджелудочной железы. Печень: архитектоника печени частично нарушена, дольки различных размеров, между ними то узкие, то широкие прослойки фиброзной ткани с ангиоматозом и лимфолейкоцитарной инфильтрацией. Желчные протоки расширены, эпителий атрофичен, а просветы заполнены эозинофильными массами, встречаются холестазы. Гепатоциты в состоянии атрофии; отмечается очаговая или диффузная белковая и жировая дистрофия клеток печени, фиброзная трансформация с последующей стадией морфологических изменений с исходом в цирроз. Кишечник: эпителий умеренно уплощен, содержит большое количество бокаловидных клеток; в криптах - скопление слизи. Строма слизистой оболочки инфильтрирована лимфоидными клетками с примесью нейтрофилов. 9

10 При мекониальной непроходимости просвет слизистых желез кишечника расширен, заполнен эозинофильными массами секрета, местами имеет место отѐк подслизистого слоя. Сердце: миокардиодистрофия с интерстициальным склерозом, очаги миксоматоза миокарда. Мышечные волокна истончены, местами исчезновение поперечной исчерченности. Очаги интерстициального склероза преимущественно вокруг сосудов. Эндотелий сосудов умеренно набухший. Кроме того, может наблюдаться пристеночный и клапанный эндокардит. Во всех случаях МВ отмечены явления кардиодистрофии разной степени выраженности. В 60 % случаев выявлены проявления легочного сердца. Клиническая картина. Существует несколько форм МВ: легочная (15-20%), кишечная (10%) и смешанная форма (легочно-кишечная) (70%) с одновременным поражением желудочно-кишечного тракта и органов дыхания. Описаны также стертые формы заболевания, выявляющиеся у взрослых. В 10% случаев клинические проявления МВ (мекониальный илеус) можно обнаружить еще в периоде внутриутробного развития при ультразвуковом исследовании во 2-3 триместре беременности. Первые симптомы заболевания обычно появляются в течение первого года жизни. У части больных МВ проявляется в первые дни жизни в виде кишечной непроходимости: отсутствие трипсина приводит к скоплению в петлях тонкого кишечника (чаще всего в илеоцекальной области) плотного, вязкого по консистенции мекония. Физиологичекое выделение мекония отсутствует. Ко второму дню жизни ребенок становится беспокойным, живот вздут, отмечаются срыгивания и рвота с примесью желчи. Через 1-2 дня состояние ухудшается: кожные покровы сухие, бледные, тургор тканей снижен, беспокойство сменяется вялостью с адинамией, нарастают симптомы интоксикации и эксикоза. Осложнением кишечной непроходимости может быть перфорация кишечника с развитием перитонита. Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода на искусственное вскармливание, из-за недостаточности панкреатических ферментов. В кишечнике преобладают гнилостные процессы, сопровождающиеся скоплением газов, что приводит к вздутию живота. Дефекации частые, отмечается полифекалия. Стул 10

11 зловонный, светлый, с большим количеством жира. После того, как больного начинают высаживать на горшок, нередко отмечается выпадение прямой кишки (у 10-20% больных). Часто наблюдаются жалобы на сухость во рту, что обусловлено высокой вязкостью слюны. Больные с трудом пережевывают сухую пищу, а во время еды употребляют большое количество жидкости. Аппетит в первые месяцы жизни сохранен или даже повышен, но из-за нарушения процессов пищеварения быстро развивается гипотрофия и гиповитаминоз. Со временем в патологический процесс вовлекается печень, что проявляется в виде жировой инфильтрации, холестатического гепатита и цирроза. Легочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе, это приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями со склонностью к абсцедированию. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, «легочное сердце». В клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформация концевых фаланг по типу «барабанных палочек» (рис. 2), ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк и гемофильная палочка, нередко в ассоциации. Флора часто устойчива к антибиотикам. Дети умирают от тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности. Рис. 2. Деформация концевых фаланг по типу «барабанных палочек», ногтей - по типу «часовых стекол». 11

12 Смешанная форма МВ является наиболее тяжелой и включает клинические симптомы как легочной, так и кишечной форм. Cтертые формы обусловлены особыми разновидностями мутаций в гене CFTR. Заболевание диагностируется, как правило, случайно, часто во взрослом возрасте, годами протекая под различными «масками» - синусит, рецидивирующий бронхит, хронические обструктивные болезни легких, цирроз печени, мужское бесплодие. Отмечена зависимость тяжести течения заболевания от сроков появления первых симптомов - чем младше ребенок к моменту манифестации болезни, тем тяжелее течение и более неблагоприятен прогноз. Почти у всех больных МВ мужчин (97%) развивается азооспермия, связанная с врожденным отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика. Соответственно, большинство мужчин, больных МВ, страдают бесплодием. У большинства женщин, заболевание сопровождается снижением фертильности: повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако часть женщин, страдающих МВ, сохраняет детородную функцию. Мутации гена CFTR изредка обнаруживаются у мужчин, не имеющих какихлибо проявлений МВ. Единственным следствием этой мутации является аплазия семявыносящего протока. При этом частота обнаружения мутации в гене CFTR у пациентов с аплазией семявыносящего протока достигает 80% случаев. Мутация гена CFTR может приводить и к идиопатической непроходимости придатка яичка при нормальной функции семявыносящего протока. У 47% мужчин с идиопатической непроходимостью придатка яичка также выявляются различные мутации гена СFTR. Основные клинические проявления МВ представлены на рис 3. 12

13 Рис. 3. Клинические проявления МВ. (Н.И. Капранов и др, 2006). Следует заметить, что все больные МВ умственно совершенно полноценны. Они особенно успешно занимаются делами, требующими покоя и сосредоточенности - изучают иностранные языки, много читают, рисуют, пишут стихи, занимаются музыкой, прекрасно разбираются в компьютерных технологиях. Ярким примером является знаменитый французский певец Gregory Lemarchal () (рис. 4), не доживший до своего 24-летия всего 2 недели, но успевший завоевать множество престижных музыкальных премий и покоривший своим голосом огромное количество фанатов. В Европе существует целое сообщество "грегорьянцев" - поклонников певца, которых вдохновляет его творчество и философия жизни, они чтят его память, содействуют благотворительности. В июне 2007 года была официально зарегистрирована Ассоциация против МВ имени певца «Association Gregory Lemarchal». 13

14 Рис. 4. Французский певец Gregory Lemarchal. Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения МВ: B грудном возрасте: Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка Рецидивирующая или хроническая пневмония Отставание в физическом развитии Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул Хроническая диарея Выпадение прямой кишки Затяжная неонатальная желтуха Соленый вкус кожи Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Хроническая гипоэлектролитемия Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями Гипопротеинемия / отеки У детей дошкольного возраста Стойкий кашель с или без гнойной мокроты Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка 14

15 Отставание в весе и росте Выпадение прямой кишки Инвагинация Хроническая диарея Симптом "барабанных палочек" Кристаллы соли на коже Гипотоническая дегидратация Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени У детей школьного возраста Хронические респираторные симптомы неясной этиологии Pseudomonas aeruginosa в мокроте Хронический синусит Назальный полипоз Бронхоэктазы Симптом "барабанных палочек" Хроническая диарея Синдром дистальной интестинальной обструкции Панкреатит Выпадение прямой кишки Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Гепатомегалия Заболевание печени неясной этиологии У подростков и взрослых Гнойное заболевание легких неясной этиологии Симптом "барабанных палочек" Панкреатит Синдром дистальной интестинальной обструкции Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Признаки цирроза печени и портальной гипертензии Отставание в росте Задержка полового развития Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола 15

16 Снижение фертильности у лиц женского пола Диагностика. Опорно - диагностические признаки: Семейный (генеалогический) анамнез Начало заболевания в раннем возрасте Прогрессирующее течение Характерное поражение бронхолегочной и пищеварительной системы Бесплодие или снижение фертильности Основные лабораторные методы диагностики МВ: Тест на иммунореактивный трипсин (ИРТ) Проводится ТОЛЬКО новорожденным первого месяца жизни. Метод основан на определении уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина (ИРТ) фермента поджелудочной железы. В крови новорожденных, страдающих МВ, его содержание выше в 5-10 раз. Ложноположительные результаты ИРТ отмечаются при синдроме Эдвардса, МВПР, асфиксии в родах, глубокой недоношенности. «Потовый тест». Стандартная методика (метод по Гибсону-Куку) предусматривает использование ионофореза пилокарпина: с помощью слабого электрического тока препарат вводится в кожу и стимулирует потовые железы. Собранный пот взвешивается, затем определяют концентрацию ионов натрия и хлора. Для выполнения теста необходимо собрать минимум 100 мг пота. В настоящее время используют потовые анализаторы, например, «Макродакт», что упрощает метод. У здоровых детей концентрации натрия и хлора в секрете потовых желез не превышают 40 ммоль/л. В таблице 5 приведены состояния, которые влияют на уровень хлоридов пота. Таблица 5. Состояния, при которых потовая проба может быть ложноположительной или ложноотрицательной Ложноположительный потовый тест Адреногенитальный синдром ВИЧ-инфекция Гипогаммаглобулинемия Гипотиреоз Гликогеноз 2-го типа Ложноотрицательный потовый тест Безбелковые отеки Лечение антибиотиками (Клоксациллин) 16

17 Дефицит глюкозо-6-фосфатазы Клайнфельтера синдром Мориака синдром Мукополисахаридоз Нефрогенный несахарный диабет Псевдогипоальдостеронизм Семейный гипопаратиреоз Фруктозидоз Целиакия Измерение трансэпителиальной разности назальных электрических потенциалов. Суть метода состоит в измерении разности потенциалов между электродами, один из которых располагается на поверхности слизистой оболочки носа, а второй на предплечье. В норме пределы разности потенциалов колеблются от -5 mv до -40 mv. Этот тест доступен только в условиях специализированных клинических центров. ДНК-диагностика. Поскольку объектом исследования является непосредственно ДНК, то материалом для анализа могут быть любые клетки, из которых можно выделить ДНК, и диагностика может проводиться на любой стадии онтогенеза. Рутинно для исследования используют: Образцы жидкой крови. Для проведения анализа достаточно 1 мл жидкой крови, взятой в пробирку с антикоагулянтом (ЭДТА или цитрат натрия). Использование гепарина недопустимо! При комнатной температуре кровь остается пригодной для проведения исследования в течение недели, при температуре 20 С - несколько лет. Сухие пятна крови на бумажном фильтре или марле. Забор крови производят на бумажный фильтр или марлевую салфетку (достаточно пятна диаметром 2 см), затем образцы высушивают при комнатной температуре. Хранение и транспортировку осуществляют в бумажных конвертах, что удобно для доставки материала из отдаленных районов. Такие образцы сухой крови остаются пригодными для проведения исследования несколько лет. Гистологические образцы. Используют в ситуации, когда для проведения анализа требуется исследование умершего члена семьи. В настоящее время существуют два основных подхода к диагностике моногенных болезней: 1). Прямая диагностика, основанная на непосредственной идентификации мутаций в определенном гене. 17

18 2). Косвенная (непрямая) диагностика, в основе которой лежит анализ наследования генетических маркеров, сцепленных с геном болезни. Недостатком метода является необходимость наличия в семье больного ребенка, анализ ДНК которого позволяет установить молекулярный маркер для мутантной хромосомы родителей. Большинство подходов основано на полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющей в течение 2-3 часов получить несколько миллионов копий заданной последовательности. Для выявления наиболее типичных для популяции мутаций в гене CFTR разработаны специальные диагностикумы, позволяющие одновременно определять сразу несколько мажорных мутаций. Важную роль в постановке диагноза МВ играют данные дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования. При МВ наблюдаются характерные изменения рентгенологической картины легких (эмфизема, расширение корней легких, деформация легочного рисунка в виде линейных или округлых кистозных изменений, инфильтрация). При бронхографии выявляют обрывы заполнения бронхов, уменьшение числа разветвлений, цилиндрические или смешанные бронхоэктазы; бронхоскопии - диффузный гнойный эндобронхит, высоковязкий слизисто-гнойный секрет; спирографии - нарушение ФВД по обструктивно-рестриктивному типу; в копрограмме - большое количество неперевариваемого жира. При исследовании дуоденального содержимого выявляется снижение содержания или отсутствие ферментов поджелудочной железы в дуоденальном соке. Для оценки экзокринной функции поджелудочной железы применяют тест на панкреатическую эластазу 1 в кале (E1). При МВ наблюдается значительное снижение содержания эластазы 1. Умеренное снижение концентрации E1 наблюдается при наличии недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы, обусловленной хроническим панкреатитом, опухолью поджелудочной железы, холелитиазом или диабетом. Тест специфичен для человеческой панкреатической эластазы 1, поэтому нет необходимости прерывать лечение перед проведением исследования. Материал для определения Е1 может храниться в течение недели в холодильнике, что позволяет не ограничивать время доставки анализа в диагностическую лабораторию. Одного образца кала достаточно для постановки диагноза (нет необходимости собирать суточный кал). Пренатальная диагностика МВ Известно, что для аутосомно-рецессивных заболеваний риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Если в семье был случай рождения ребенка, 18

19 больного МВ, то еще до планирования следующей беременности необходимо проконсультироваться у врача-генетика. При выявлении мутаций у обоих родителей и в гомозиготном состоянии у больного ребенка семья является полностью информативной. В этом случае, пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическим методом. Образцы ДНК плода для анализа выделяют, как правило, из биоптата ворсин хориона (на сроке 9-14 нед.). В случае невозможности проведения диагностики на этом сроке (позднее обращение семьи и.т.д.), возможно выделение ДНК плода из амниотической жидкости (на сроке нед.) или крови плода, полученной путем кордоцентеза (после 21 нед.). Однако, с точки зрения безопасности прерывания беременности, оптимально проводить анализ на самом раннем сроке (9-10 нед.). При выявлении мутации только у одного из родителей также рекомендуется пренатальная молекулярно-генетическая диагностика. Если у плода обнаруживается та же мутация, возникает необходимость дифференциальной диагностики между гетерозиготным бессимптомным носительством и гомозиготной инактивацией гена CFTR. Для этого проводится биохимическое исследование активности гаммаглютамилтранспептидазы, аминопептидазы и кишечной формы щелочной фосфотазы в амниотической жидкости (17-18 неделя беременности). Если у плода присутствует МВ, то активность перечисленных кишечных ферментов снижена, поскольку слизистые пробки препятствуют выделению содержимого кишечника плода в амниотическую жидкость. Если в семье, где больной МВ ребенок уже умер, а мутации гена CFTR выявить не удается, семья считается неинформативной для пренатальной молекулярно-генетической диагностики. В таких семьях обследование плода выполняется биохимическими методами. Схема пренатальной диагностики МВ представлена на рисунке 5. Отметим, что первая пренатальная диагностика МВ России была проведена в лаборатории пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологи им. Д. О. Отта РАМН. Эта лаборатория до настоящего времени является ведущей в стране по разработке молекулярно генетической и биохимической диагностики МВ. 19

20 Рис. 5. Cхема пренатальной диагностики МВ (Т.Э Иващенко, В.С. Баранов, 2002). Неонатальный биохимический скрининг. В соответствии с международными рекомендациями в России на протяжении 15 лет проводится неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от г. 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания») с 2006 года в неонатальный скрининг включены адреногенитальный синдром, галактоземия и МВ. Неонатальный скрининг обеспечивает раннее выявление наследственных заболеваний и их своевременное лечение, способствует раннему генетическому консультированию семьи, что может повлиять на репродуктивное поведение родственников больного ребенка. Следует отметить, что в некоторых странах (Италия, Франция, Англия) скрининг на МВ проводится уже 20 лет и дает значительные результаты по сокращению количества больных МВ. Алгоритм скрининга включает четыре этапа. В родильном доме у каждого новорожденного на 4-5 день жизни берется капля крови из пятки на специальный тестбланк, который направляется в генетический центр для определения уровня содержания в крови ребенка иммунореактивного трипсина. В случае обнаружения в крови повышенной 20

21 концентрации ИРТ, родители с новорожденным ребенком приглашаются в МГЦ для повторного исследования крови. При сохранении высоких значений ИРТ выполняют потовый тест, если он оказывается положительным или пограничным, назначается ДНКдиагностика. Следует отметить, что отсутствие мутаций не исключает диагноз МВ, т.к. у больного может быть редкая мутация, которую невозможно идентифицировать в условиях данной лаборатории. При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики (рис. 6). Рис. 6. Алгоритм неонатального скрининга на МВ (Н.И. Капранов и др.,2008). Лечение. Лечение больных МВ предпочтительно проводить в специализированных центрах. Терапия МВ не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, кинезитерапевтов, психологов и социальных работников. Следует также активно вовлекать в процесс лечения обоих родителей пациента и обучать их необходимым навыкам помощи больному ребенку. 21

22 Цели терапии больного МВ: Поддержание образа жизни пациента, максимально приближенного к жизни здоровых детей Контроль над респираторными инфекциями Обеспечение адекватного питания Обязательные составляющие лечения больных МВ: Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы Муколитическая терапия Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия) Антимикробная терапия Противовоспалительная терапия Диетотерапия Витаминотерапия Лечение осложнений МВ Терапия недостаточности поджелудочной железы. Синдром мальабсорбции у больных МВ успешно лечится панкреатическими ферментами. Микрогранулы или микротаблетки с различным содержанием панкреатических ферментов (в дозировке обычно указывается активность в ЕД по липазе), покрытые рн-чувствительной оболочкой и помещенные в желатиновые капсулы (Креон 10000, Креон 25000), являются единственно эффективными современными средствами для лечения МВ. рн-чувствительная оболочка микротаблеток и микрогранул растворяется только в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, не разрушаясь в кислой среде желудка. Панкреатические ферменты применяются во время еды - либо вся доза непосредственно перед приемом пищи, либо в 2 приема перед едой и между первым и вторым блюдом. Капсулы, содержащие мелкие покрытые оболочкой микротаблетки и микросферы, можно вскрывать и принимать их содержимое одновременно с небольшим количеством пищи, или принимать целиком. Подбор доз панкреатических ферментов больным МВ осуществляется индивидуально. О достаточности дозы можно судить по клиническим (нормализация частоты и характера стула) и лабораторным показателям (исчезновение стеатореи и креатореи в копрограмме, нормализация концентрации триглицеридов в липидограмме стула) (таб. 6). Таблица 6. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ 22

23 Дети грудного возраста: Дети старше 1 года: около ЕД на мл. молока ЕД /кг/сутки ЕД /кг/на основной прием пищи ЕД /кг/ на дополнительный прием пищи Дозы выше ЕД /кг/в прием пищи говорят о необходимости дополнительного обследования желудочно-кишечного тракта у больного МВ. Дозы выше ЕД /кг/в прием пищи или ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения стриктуры толстого кишечника. Важно помнить, что недостаточность поджелудочной железы при МВ никогда не поддается полной коррекции: всегда сохраняется тот или иной уровень стеатореи, превышающий нормативный показатель, поэтому не имеет смысла постоянно повышать дозу ферментов до очень высокой. Дозы выше ЕД /кг/в еду или ЕД /кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения стриктуры толстой кишки. Муколитическая терапия. Применение муколитических препаратов направлено на разжижение бронхиального секрета и поддержание эффективного очищения бронхиального дерева от вязкой мокроты при МВ. Используются тиолы, способные своими сульфгидрильными группами разрывать прочные дисульфидные связи патологически вязкого геля мокроты. В качестве примера можно привести N-ацетилцистеин, который используется ингаляционно, внутрь и внутривенно; он выпускается в виде гранул, таблеток, порошков, растворов, применяется из расчета 30мг\кг\сут в 2-3 приема. Следует отметить, что N-ацетилцистеин обладает не только активным муколитическим эффектом, но и имеет значительное антиоксидантное действие. Для стимуляции выработки легочного сурфактанта рекомендуется амброксолгидрохлорид (используется внутрь 1-2мг\кг\сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5мг\кг\сутки, выпускается в виде сиропа, таблеток, растворов для ингаляций) Самым эффективным муколитиком для лечения МВ является рекомбинантная человеческая ДНК-аза (Дорназа альфа, Пульмозим). ДНК-аза гидролизует ДНК ядер распадающихся нейтрофилов - субстрата во многом определяющего патологическую вязкость мокроты. Применяется ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки, выпускается в виде раствора для ингаляций 2,5 мг в 2,5 мл, хранится в холодильнике при t У 23

24 маленьких детей (в возрасте до 5 лет) ДНК-аза эффективна при условии правильной техники ингаляционной терапии через маску. Также для разжижения мокроты и улучшения ее транспорта используют ингаляции гипертонического раствора хлорида натрия (7%). Следует помнить, что больным МВ противопоказаны средства, подавляющие кашель, в частности, препараты с добавлением кодеина. Все способы разжижения мокроты необходимо сочетать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Кинезитерапия. Учитывая обструкцию бронхов скоплением густой и вязкой мокроты, целесообразно наряду с муколитиками применять кинезитерапию. Основной еѐ целью является очищение бронхиального дерева от патологического секрета, блокирующего бронхи и предрасполагающего к инфекционному поражению легких. В современной практике используются следующие методики кинезитерапии: постуральный дренаж, перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. Также разработаны дыхательные упражнения с помощью флаттера и ПЕП-маски. Обучение различным методам кинезитерапии должно проводиться компетентным специалистом, владеющим этими методиками и способным оценить индивидуальный статус больного, функцию легких и уровень работоспособности, так как разного рода ошибки снижают ожидаемый эффект и могут оказать отрицательное влияние на состояние больного. Физические упражнения. Больным МВ может быть рекомендован широкий спектр видов спорта (табл.7). Таблица 7. Виды спорта, рекомендуемые и запрещенные, для больных МВ Разрешено Запрещено Бадминтон Баскетбол Бег Бокс Большой и малый теннис Дзюдо Верховая езда Коньки Волейбол Мотоспорт Гольф Прыжки в воду Езда на велосипеде Регби Йога, ушу Тяжелая атлетика 24

25 Лыжи Плавание Туризм Футбол Хоккей Антибиотикотерапия. Спектр бактериальных патогенов при МВ ограничен. В классическом варианте в раннем возрасте развиваются стафилококковые поражения, а также инфекции, обусловленные H. influenzae и P. aeruginosa. В последнее время возросла роль B. cepacia и S. maltophilia. Применяемые в настоящее время различные схемы пероральной, ингаляционной и внутривенной антибиотикотерапии (АТ) могут предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств. В тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему назначению антибиотиков, более длительному их применению, а также использованию в профилактических целях. Выбор препарата определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ и результатами лабораторных тестов на антибиотико-чувствительность. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Staphylococcus aureus. Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ с первых лет жизни. При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного S. aureus, частота циклов АТ может варьировать от 1-2 в год до очень частых повторных курсов. Чаще применяются противостафилококковые пероральные антибиотики. При тяжелом обострении бронхолегочного процесса используются парентеральные цефалоспорины. Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Haemophilus influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве H. influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения). 25

26 Антибактериальная терапия при высеве из бронхиального секрета Pseudomonas aeruginosa. Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета P. aeruginosa проводится: при обострении бронхолегочного процесса в профилактических целях, у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса при первых высевах из мокроты P. аeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса. Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами: Терапия обычно проводится 2 антимикробными лекарственными средствами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергичного действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности Рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3-4 поколений. Комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Комбинация 2-х β-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, меропенем и др.) не рекомендуется. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при МВ, а также в связи со способностью мукоидных форм P. aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню 26

27 В настоящее время широко разрабатывается направление ингаляционной антибактериальной терапии синегнойной инфекции. Ингаляционная АТ позволяет создать в мокроте концентрацию антибиотиков значительно выше, чем при парентеральном введении, при этом системные побочные эффекты крайне редки, вследствие низкой абсорбции препарата. В 2008 г. в России зарегистрированы 2 формы ингаляционного тобрамицина (Брамитоб и Тоби) и колиместат натрия - а/б из группы полимиксинов (Колистин). Однако на различных стадиях внедрения находятся еще около 10 ингаляционных антибиотиков. К настоящему времени показано, что длительное применение ингаляционной АТ высокоэффективно для профилактики обострений бронхолегочной синегнойной инфекции, прогрессирования поражения легких, и зачастую ведет к эрадикации P. aeruginosa из мокроты больных. Ингаляционная терапия (небулайзерная терапия) Мелкая дисперсия лекарственного средства обеспечивает его глубокое проникновение в дыхательные пути. Ингаляционное применение муколитиков позволяет оказать максимальное лечебное действие на слизистую оболочку дыхательных путей и улучшить реологические свойства вязкой мокроты. Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнении к системно проводимой антибиотикотерапии при МВ для достижения более высокой концентрации ЛС в бронхиальном секрете. Рекомендации по проведению ингаляционной терапии в комплексе с кинезитерапией: Перед ингаляцией необходимо очистить верхние дыхательные пути (тщательно высморкаться), при необходимости закапать в каждую ноздрю по 1 капле сосудосуживающего препарата. За 5 минут до ингаляции следует проингалировать бронхолитик (сальбутамол, беродуал) При проведении ингаляции больному следует принять правильное положение: сесть прямо, расправить грудную клетку, плечи и лопатки опущены вниз. Ингаляция муколитика (Пульмозим, N-ацетилцистеин, физиологический раствор и др). Длительность ингаляции одного ЛС не должна превышать 8-10 мин. Кинезитерапия: дыхательная гимнастика, дренаж, ЛФК Ингаляция антибиотика и через спейсер топического кортикостероида. Диетотерапия. Диета больных МВ по составу должна быть максимально приближенной к нормальному питанию, богатой белками, без ограничений в количестве жиров. 27

28 Количество калорий в рационе больного МВ должно составлять % от каллоража, рекомендуемого здоровым детям того же возраста, 35-45% всей энергетической потребности должно обеспечиваться жирами, 15% - белком и 45-50% - углеводами. Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических ферментов. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных пищевых добавок. К пище ежедневно должны добавляться витамины: жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К). У больных МВ, не принимающих витамины, обычно развиваются признаки авитаминоза. Суточная доза жирорастворимых витаминов для больных МВ должна превышать стандартную рекомендуемую дозу для здоровых в 2 и более раз. Терапия поражения печени. В настоящее время нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить прогрессирование поражения печени у больных МВ. В последнее десятилетие внимание ученых привлекает урсодеоксихолевая кислота (УДХК), которая с успехом используется для лечения холестерин-позитивных желчных камней. В настоящее время определена необходимость назначения УДХК в дозе не менее мг/кг/сут больным МВ при начальных клинико-лабораторных признаках поражения печени. Противовоспалительная терапия. Современная концепция поражения легких при МВ свидетельствует о роли чрезмерного иммунного ответа организма в повреждении легочной ткани. Наряду с АТ у больных МВ целесообразно использование лекарственный средств, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано. Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, антиоксидантными 28

29 свойствами. Макролиды тормозят образование альгината биопленок, путем ингибирования гуанозин-d-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки. Длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Анализ маркеров воспаления (снижение уровня ФНО-α в мокроте, повышение чувствительности лимфоцитов к антипролиферативному действию дексаметазона) свидетельствует об их противовоспалительном действии. Полученные результаты позволяют рекомендовать длительное применение малых доз макролидов больным МВ, особенно с хронической колонизацией синегнойной палочкой и низкими показателями функции внешнего дыхания. Диспансерное наблюдение. Пациентов с МВ необходимо наблюдать в специализированных центрах, сеть которых создаѐтся в нашей стране. Больных с периодичностью 1 раз в 3 мес. подвергают детальному обследованию, включающему антропометрию, определение функции внешнего дыхания, общие клинические анализы крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на микрофлору и чувствительность к антибиотикам. По результатам обследования корригируют лечебно-реабилитационный режим. Не реже 1 раза в год необходимо проводить рентгенографию грудной клетки, определение костного возраста, биохимический и иммунологический анализы крови, ЭхоКГ и УЗИ органов брюшной полости. В последние годы больных активно наблюдают и лечат в дневных стационарах и назначают антибактериальную терапию на дому. Прогноз Прогноз при МВ остаѐтся неблагоприятным и определяется тяжестью бронхолѐгочных изменений. Рано манифестировавший МВ протекает тяжелее, особенно у детей, перенѐсших мекониальный илеус. Значительно ухудшается прогноз при хронической колонизации бронхиального дерева синегнойной палочкой. В то же время, успехи диагностики и терапии МВ привели к значительному увеличению выживаемости больных. Так, если в 50-е гг. XX века около 80% больных умирали в возрасте до 10 лет, то в 29

30 настоящее время средняя продолжительность жизни больных МВ составляет 29 лет и более (табл. 8.). Таблица 8. Выживаемость больных МВ (А.Г.Черменский, Т.Е.Гембицкая, Л.А.Жаленина и др.,2006). Страна Медиана выживаемости, годы Процент больных (>15 лет) Нидерланды Швеция >25 >43 Италия >25 >40 Дания >40 47 Великобритания Россия Заключение К настоящему времени описано более 5000 моногенных заболеваний. Самым распространенным из них является МВ. Его частота в среднем равна 1: 2500 среди новорожденных детей. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Частота гетерозиготного носительства в популяции, т.е. высокая. Поэтому проблема МВ носит социальный характер. Недаром, учитывая большую вероятность рождения ребенка с МВ, в России, как и в других странах Европы, проводится неонатальный скрининг среди новорожденных по выявлению детей с данной патологией. Раннее выявление (уже на 1-м месяце жизни) больных МВ детей способствует началу их лечения с первых недель жизни. Это, безусловно, в большинстве случаев отражается на благоприятном прогнозе и течения заболевания (в пособии довольно детально изложены схемы лечения больных МВ), и качестве жизни больных. Ранняя диагностика наследственного заболевания, в данном случае, является эффективной профилактикой повторного рождения больного ребенка, что достигается профессиональным медико-генетическим консультированием. 30

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ (этиопатогенез, классификация, ранняя диагностика и дифференциальная диагностика, основные клинические проявления различных форм муковисцидоза) Байжанова Мунира Маевна профессор отделения

Муковисцидоз (МВ) - (mucus слизь, viscidus вязкий) частое наследственное моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator - трансмембранный регулятор проводимости

Патогенетическая и симптоматическая терапия при муковисцидозе у детей Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна зав.отделения пульмонологии НЦПиДХ, кандидат медицинских наук, врач высшей категории Обязательными

Путь пациента от роддома до диагноза (неонатальный скрининг - этап постановки диагноза «Муковисцидоз») Биньковская Алла Викторовна Диагностический центр (медико-генетический), Санкт- Петербург, ул.тобольская,д.5

800 CF больных - медиана выживаемости >50 лет - 76% больных старше 30 лет - 100 больных, которым выполнена трансплантация общее число больных динамика числа больных в зависимости от возраста выявлене

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ В КРАСНОЯРСКОМ КРАЕ Муковисцидоз (МВ) относится к заболеваниям, существенно снижающим качество и продолжительность жизни пациентов.

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ (верификация диагноза) Наурызалиева Шамшагуль Тулеповна зав.отделения пульмонологии НЦПиДХ, кандидат медицинских наук, врач высшей категории Муковисцидоз самое распространенное наследственное

Дисбактериоз (от др.греч. δυσ приставка, отрицающая положительный смысл слова или усиливающая отрицательный, и «бактерия») качественное изменение нормального видового состава бактерий (микробиоты) кишечника

2 Биологически активная добавка к пище Панкраген является парафармацевтиком, содержащим набор аминокислот (лизин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, триптофан), способствующих поддержанию функции

МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы)- генетически детерминированное заболевание экзогенной железы в сочетание с повреждением экстреторной функции слизистых и

Страница 1 из 4 Вопросы по специальности R031 «Неонатология» 1. Анатомические и физиологические особенности новорожденного. Ранняя неонатальная адаптация и пограничные состояния у новорожденных. 2. Эндемический

2 Биологически активная добавка к пище Бронхоген представляет собой пептидный комплекс, содержащий аминокислоты: аланин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лейцин, обладающий нормализующим действием

Нижегородская государственная медицинская академия Кафедра госпитальной педиатрии Дисциплина «Детские болезни, эндокринология, общая физиотерапия» Методическая разработка для самостоятельной работы студентов

Клинический случай: МУКОВИСЦИДОЗ У ДЕТЕЙ Докладчик: врач- пульмонолог Жанузакова Н.Т. Анамнез 1. Ребенок Ю.Э, 3 месяца. От 2 беременности, 2-х родов (1 беременностьдевочка, ребенок родился доношенным с

Цистит воспаление мочевого пузыря, наиболее частое его заболевание. Острый и хронический цистит имеют, в основном, патоморфологические отличия. Этиология. В большинстве случаев цистит вызван инфекцией

Функциональные нарушения жкт у детей реферат Реферат: Дискинезия желчевыводящих путей. любая хроническая патология желудочнокишечного тракта (особенно воспалительная), рациональная терапия функциональных

Системная программа коррекции кашля и восстановления бронхов Бронхит это воспаление слизистой оболочки бронхов. Различают острый и хронический бронхит Острый бронхит чаще всего вызывается стрептококками,

НОВЫЙ ПРОТИВОВИРУСНЫЙ ПРЕПАРАТ АЭРУС В ЛЕЧЕНИИ ОРВИ, в ТОМ ЧИСЛЕ И ГРИППА Княжеская Н.П. доцент кафедры пульмонологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МКБ-10 определение острого бронхита Острый бронхит

БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Опыт профилактики и терапии респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями Г.И. Дрынов НЕЗАВИСИМОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ www.rmj.ru БОЛЕЗНИ

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ БРОНХИТОМ У РАБОТНИКОВ ИРКУТСКОГО ПРЕДПРИЯТИЯ Сентябрь 2017 г. 2 ХРОНИЧЕСКИЙ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ БРОНХИТ это особая форма специфического хронического воспаления всех структур

Обучение в семейном центре детских генетических и хронических заболеваний в клинике Хадаса (Иерусалим, Израиль), центр муковисцидоза Руководитель проф. И.Керем Шадрина В.В., г. Пермь Голубцова О.И., г.

Клинический разбор Больная З. 54 лет Диагноз: Криптогенная организующаяся пневмония ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА России ФГУЗ КБ 83 ФМБА России Носова Н.В. Криптогенная организующаяся пневмония Форма идиопатической

Введение О сахарном диабете Сахарный диабет это нарушение обмена веществ, характеризующееся повышением уровня глюкозы крови. Он повышается из-за отсутствия инсулина (гормона поджелудочной железы, снижающего

Профессор О.Н. Минушкин, И.В. Зверков, Л.В. Масловский МЦ Управления делами Президента РФ, Москва Известно, что хронический гепатит (ХГ) независимо от этиологической формы может иметь различной степени

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ по внутренним болезням для специальности 1-79 01 07 «Стоматология» 1. Значение изучения внутренних болезней в общемедицинском образовании

Артишок в капсулах Что это такое? Всеми любимый артишок теперь в удобной расфасовке! Удобно взять с собой в дорогу, на дачу, на пикник! 1 капсула приравнивается к 20 мл горького Артишока. Что это дает?

Анатомо-физиологические особенности питания спортсмена. ЖКТ и нагрузки. (основные типы пищеварения) Итак, пищеварение представляет собой начальный этап ассимиляции пищи, превращение исходных пищевых структур

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ПО ПРОГРАММЕ ПОДГОТОВКИ НАУЧНО ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ В АСПИРАНТУРЕ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ПОДГОТОВКИ 31.06.01 КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 1. Понятия «здоровье» и болезнь. Качество

Случай нетипичного течения туберкулезного менингоэнцефалита у подростка А.А. Астапов*, Ж.И. Кривошеева**, И.В. Бабченок**, Л.И. Кастюкевич* *УО Белорусский государственный медицинский университет», **РНПЦ

Антибиотикотерапия при болезнях органов дыхания МЕЖЕБОВСКИЙ Владимир Рафаилович д.м.н., профессор ОрГМА Классификация флоры дыхательных путей По этиологии и Грам-принадлежности микрофлоры респираторного

МАОУ ВО «КРАСНОДАРСКИЙ МУНИЦИПАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ВЫСШЕГО СЕСТРИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ» Кафедра терапии с курсом педиатрии Методическая разработка практического занятия для обучающихся по дисциплине

УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра факультетской терапии N 1 О Т Ч Е Т О КЛИНИЧЕСКОМ ИСПЫТАНИИ ПРЕПАРАТА ЭРБИСОЛ У БОЛЬНЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ Проблема атеросклероза является одной из

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro ДЕФИЦИТ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА ИНТЕРЛЕЙКИНА 1 (DIRA-СИНДРОМ) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ СИНДРОМ DIRA 1.1 Что это такое? Дефицит антагониста рецептора

ГБОУ ВПО СОГМА Минздрава России Кафедра внутренних болезней 5 Влияние низкоинтенсивного лазерного облучения крови на уровень лактоферрина у больных внебольничной пневмонией. аспирант: Габуева Алла Александровна

Практическое занятие 2 Раздел 2 «Инфекции, преимущественно с воздушно-капельным механизмом передачи». Тема 4-6 «ОРВИ негриппозной этиологии» Тесты для студентов 1. Аденовирусы содержат: А) ДНК Б) РНК 2.

Невозможно видеть, как твой ребенок задыхается от кашля, это серьезное испытание для родителей. Поэтому каждая мама, которая хоть раз пережила бессонную ночь над своим малышом, интересуется, как лечить

Компьютерная томография высокого разрешения в диагностике обструктивных болезней легких в профпатологии Т.Б.Бурмистрова, Л.В.Артемова Россия, Москва, 2017г. В настоящее время в мире отмечается рост хронических

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЁГКИХ Подготовила врач-ординатор Кеворкова Марина Семёновна АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Распространенность ХОБЛ Высокая смертность Социально-экономический ущерб от ХОБЛ Сложность

2-го курса стоматологического факультета Занятие 1. Тема 1. Знакомство с работой терапевтического отделения. Схема истории болезни. Расспрос больного. Наружное исследование. Антропометрия. Термометрия.

Приложение 4 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.08.2017 г. Приложение 6.0 к Тарифному соглашению от 31.01.2017 г. Распределение заболеваний, хирургических операций для медицинской помощи, оказанной

Заболевания печени и желчевыводящих путей. Причины их вызывающие. Гепатит. Холецистит. Желчнокаменная болезнь. Докладчик: Лоскутова Мария Руководитель: Еремченко Наталья Викторовна Старший преподаватель

УТВЕРЖДАЮ Директор ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России В.Ю. ШУТОВ 29 апреля 2016 г. ПРЕЙСКУРАНТ медицинских и иных услуг, оказываемых Федеральным государственным бюджетным учреждением здравоохранения "Западно-Сибирский

Приложение 6 к Тарифному соглашению от 09.01.2018 116 Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Коэффицие нты Коэффициент Стоимость случая лечения, руб.

Оглавление Предисловие...11 Перечень условных обозначений...12 Принципы диетического питания пациентов с заболеваниями пищеварительной системы. Особенности питания в пожилом и старческом возрасте...15

НАШИ ПРЕДЛОЖЕНИЯ ПО ГЕНЕТИКЕ - МОНОГЕННЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ CFTR (14) СРОК 75.1 Муковисцидоз (Кистозный фиброз) 394 deltt T>A, G542X G>T, G551D G>A, 2143 delt T>del, 2184 insa 7A>8A, L138ins CTA>CTACTA,

Бронхоэктатическая болезнь Подготовила Пилипенко Мария 301 группа Бронхоэктатическая болезнь заболевание, характеризующееся необратимыми изменениями (расширением, деформацией) бронхов, сопровождающимися

Занятие 14. Тема: ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА (занятие) " " 200 г Цель занятия: изучить задачи генетики человека на современном этапе, основные методы генетики человека; научиться решать задачи по составлению

Тарифы на оплату медицинской помощи в условиях дневного стационара в соответствии с уровнем оказания медицинской помощи Приложение 11 к Тарифному соглашению в сфере ОМС Волгоградской области на 2018 год

Подготовлено и финансировано компанией Shire LShire ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ ФАБРИ? Болезнь Фабри (или болезнь Андерсона-Фабри) - ведущее к нарушению их нормальных функций. нечастое, наследственное заболевание,

ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ

Краткий отчет за 2016 год Муковисцидоз в Европе Факты и Цифры 2016 Европейский Регистр пациентов с муковисцидозом (ECFSPR) рад представить данный отчет, содержащий ключевую информацию о том, как муковисцидоз

ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ В ОРДИНАТУРУ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ 31.08.45 Пульмонология 1. Одышка. Патогенетические механизмы. Оценка с помощью шкал. 2. Боли в грудной клетке. Дифференциальная диагностика.

Приложение 8 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.1017 г. 51 Приложение 6.1 к Тарифному соглашению от 31.0017 г. Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим

Приложение 5 к Дополнительному тарифному соглашению от 30.08.2017 г. 30 Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Приложение 6.1 к Тарифному соглашению

Пищеварительная система человека Значение пищеварения Пищеварение процесс физической и химической обработки пищи в пищеварительном тракте, начальный этап обмена веществ; благодаря пищеварению человек получает

Заболевания, вызываемые микоплазмой, весьма распространены у детей. В некоторых районах инфицированность населения составляет до 70%. Микоплазменная инфекция у детей в большинстве случаев вызывает респираторные

// Лечебная физкультура при некоторых болезнях обмена веществ ЛФК при ожирении Ожирение проявляется Чаще всего заболевание пищей, содержащей жиры особенно усугубляющееся повышенным отложением жировой ткани

Тарифы на оплату медицинской помощи в дневных стационарах по клинико-статистическим группам Приложение 8 к Дополнительному тарифному соглашению от 20.07.2018г. Приложение 6 к Тарифному соглашению от 09.0018

Самым распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием детского возраста среди представителей белой расы является муковисцидоз или кистозный фиброз поджелудочный железы. Впервые заболевание описано в 1938 году американским паталогоанатомом Д. Андерсоном. Согласно зарубежной статистике частота муковисцидоза у жителей Западной Европы, в среднем, составляет 1 на 2-3 тысячи новорожденных, в России она меньше – 1 на 3-5 тысяч. Наблюдаются значительные географические и этнические различия по частоте муковисцидоза. В странах Африки и Азии муковисцидоз почти не встречается, тогда как каждый 20-й (5%) житель Западной Европы является гетерозиготным носителем мутации в гене муковисцидоза (CFTR ). Такую высокую распространенность мутантных аллелей в гене CFTR связывают как с «эффектом основателя», так и селективным преимуществом гетерозигот, обусловленным устойчивостью к холере, туберкулезу, токсическим формам гриппа. С другой стороны, у гетерозигот вдвое выше частота хронического панкреатита.

Основной патогенетический механизм заболевания – увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семявыводящих канальцев, сопровождающееся закрытием многих протоков в этих органах. В частности нарушается естественный процесс очищения бронхов, что приводит к их воспалению. Воспаление сопровождается отеком легких, и увеличением продукции аномально вязкого секрета. Повышенная вязкость секрета в желудочно-кишечном тракте сопровождается изменением водно-электролитного компонента панкреатического сока, его сгущением и затруднением выделения в просвет кишечника. В результате нарушается формирование каловых масс с последующей кишечной непроходимостью и происходит фиброзно-кистозное изменение ткани поджелудочной железы.

Минимальными диагностическими симптомами муковисцидоза являются рецидивирующие легочные, чаще всего синегнойные инфекции, нарушение функции кишечника и поджелудочной железы, отставание в физическом развитии. Характерными признаками заболевания считаются большое количество неперевариваемого жира в копрограмме больного и повышение концентрации ионов натрия и хлора при проведении потовой пробы. У некоторых больных уже при рождении наблюдается кишечная непроходимость, обусловленная присутствием мекониального илеуса. Такие больные требуют срочного оперативного вмешательства. Иногда мекониальный илеус у плода с муковисцидозом можно обнаружить при ультразвуковом исследовании уже во 2-3-м триместрах беременности. Выделяют три клинические формы муковисцидоза: легочную (15-20% случаев), кишечную (10%) и смешанную. Большинство детей, страдающих муковисцидозом, в условиях нашей страны погибают в детском возрасте, но описаны также стертые формы заболевания, выявляющиеся у взрослых.

Обследованию на наличие муковисцидоза подлежат следующие группы лиц: (1) больные с рецедивирующими бронхолегочными заболеваниями, синегнойной инфекцией, астмой, аллергозами; (2) лица с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (склонные к запорам, колитам, хроническому панкреатиту, рецидивирующей кишечной непроходимости; новорожденные с мекониальным илеусом, перитонитом; дети с большим животом и низкой массой тела (при нормальном аппетите); больные циррозом печени неясного генеза; (3) мужчины с бесплодием после исключения других причин (у 98% мужчин больных муковисцидозом имеется сужение семявыводящего протока).

Ген муковисцидоза был картирован в 1985 году в длинном плече хромосомы 7 в области 7q31.2. В 1989 году он был идентифицирован, и это открытие сопровождалось одновременной публикацией в одном из самых престижных журналов мира («Science» - Наука) трех статей. Первая статья была посвящена самому гену муковисцидоза. Группе канадских исследователей под руководством Л. Ч. Тсуи удалось выделить и проклонировать кДНК гена муковисцидоза (СFTR) , были определена ее нуклеотидная последовательность, экзон-интронные границы и регуляторные области гена. Вторая статья была посвящена белку, кодируемому геном СFTR и являющимся первичным биохимическим дефектом у больных муковисцидозом. Оказалось, что это белок-регулятор трансмембранной проводимости ионов хлора, локализованный на апикальных мембранах экзокринных желез эпителия и выполняющий функции хлорного канала. В третьей статье был проведен анализ мутаций в гене СFTR . Как только становится известна нуклеотидная последовательность кодирующей области гена, сразу же можно задаться вопросом, а что случилось у больного, чем ген больного человека отличается от нормального гена? Используя нормальную кДНК гене СFTR в качестве зонда удалось выделить и просеквенировать мутантную кДНК из эпителия бронхов одной девочки, больной муковисцидозом. Оказалось, что эта пациентка гомозиготна по специфической мутации - делеции трех нуклеотидов в 10-м экзоне гена, сопровождающейся отсутствием фенилаланина в 508 положении белка – delF508. Частота этой мутации у больных муковисцидозом в Канаде, Северной Америке и Северной Европе достигает 80%.

В настоящее время у больных муковисцидозом идентифицировано более 1000 разных мутаций в гене CFTR , главным образом, миссенс-типа. Однако самой распространенной остается delF508. Ее частота у больных муковисцидозом в разных популяциях варьирует от 30% до 80%. В Европе наблюдается определенный градиент распространения этой мутации с севера на юг: в Дании ее частота достигает 85%, в Италии снижается до 50% и в Турции – до 20-30%. В славянских популяциях частота delF508 среди больных муковисцидозом составляет около 50%. К мажорным мутациям относятся миссенс-мутации W1272X (встречается более чем в 30% случаев у больных муковисцидозом, принадлежащих этнической группе евреев ашкенази), G542X, G551D, R117H, R334W и др. Таким образом, в 70-80% случаев молекулярная диагностика мутаций в гене CFTR оказывается успешной. Это позволяет уже в первом триместре беременности проводить пренатальную диагностику муковисцидоза с целью предупреждения повторного рождения больного ребенка в семье высокого риска.

В тех случаях, когда не удается провести молекулярную идентификацию мутаций в гене CFTR у больного или у его гетерозиготных родителей, пренатальная диагностика муковисцидоза может проводиться при сроке беременности 17-18 недель по анализу активности в амниотической жидкости ряда ферментов кишечного происхождения –гаммаглютамилтранспептидазы, аминопептидазы и кишечной формы щелочной фосфатазы. Присутствие на этом сроке слизистых пробок в кишечнике плода больного муковисцидозом приводит к снижению содержания этих ферментов в амниотической жидкости беременной женщины.

В настоящее время проводятся интенсивные исследования, направленные на выявление связей между типами мутаций в гене CFTR и клиническим полиморфизмом заболевания. Выявлены мутации, ассоциированные с тяжелыми и мягкими формами заболевания. Было установлено, что некоторые мутации, в том числе delF508, нарушают процессинг белка, в результате чего он не достигает апикальной мембраны и хлорный канал не формируется. Этим объясняется тяжелая клиника муковисцидоза при подобных нарушениях. Другие мутации (R117H, R334W, R347P), выявленные при более мягких формах муковисцидоза, не затрагивают процессинг белка, хлорный канал формируется, но работает менее интенсивно. Так, например миссенс-мутация R117H обнаружена у мужчин, страдающих бесплодием в силу закупорки семявыводящих канальцев. При этом клиника муковисцидоза у таких пациентов, как правило, отсутствует или очень стерта. То есть, у носителей мутации R117H вязкость аномального секрета, выделяемого экзокринными железами эпителия, повышена настолько незначительно, что это не приводит к аномальным процессам в легких, поджелудочной железе или в кишечнике, но это повышение достаточно для формирования непроходимости vas deferens.

С использованием техники трансгеноза в различных лабораториях США и Великобритании были сконструированы модельные линии мышей с мутациями в гене муковисцидоза, в том числе и такими, которые были идентифицированы у больных. Показано, что различные мутации по-разному влияют на фенотип животных. У мышей некоторых трансгенных линий отмечено преимущественное поражение легких, тогда как в других линиях – поджелудочной железы и кишечника. В одной линии наблюдали гибель большого числа зародышей от причин, сходных с мекониальным илеусом. Таким образом, эти линии представляют собой идеальные модели не только для изучения молекулярных основ патогенеза муковисцидоза, но и испытания различных программ терапии этого тяжелого заболевания.

В настоящее время разработаны эффективные методы этиопатогенетического лечения, позволяющие значительно увеличить продолжительность жизни больных муковисцидозом. Лечение больных муковисцидозом показано проводить в специализированных региональных центрах. Общая схема лечения включает применение муколитических средств, антимикробных препаратов, ферментов поджелудочной железы, витаминов, непременно применение кинезо- и физиотерапии. Ведение больных муковисцидозом проводится согласно национальным рекомендациям.