Фармакологические свойства снотворных средств (помимо снотворного действия). Снотворные средства Механизм действия снотворных
Снотворные средства - это лекарственные препараты, способствующие засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность и глубину сна. Они подавляют межнейронную (синаптическую) передачу в ЦНС.
Классификация снотворных препаратов
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: производные бензодиазе-нину - нитразепам, диазепам (седуксен, сибазон), феназепам, нозе-пам, лоразепам, триазолам, мидазолам.
2. Препараты различного химического строения - Зопиклон (имован), золпидем (санвал, ивадал), доксиламин (донормил), бромизовал.
3. Снотворные средства наркотического типа действия
а) Производные барбитуровой кислоты: этаминал-натрий, барбамил, фенобарбитал, метогекситал (бриетала), ипронал.
б) Алифатические соединения: хлоралгидрат.
Производные бензодиазепина проявляют анксиолитическое (устранение психического напряжения), снотворное, седативное (успокаивающее), противосудорожное и мьязоворозслаблювальний эффекты. Механизм их снотворного действия связывают с взаимодействием со специальными бензо- диазепиновимы рецепторами, в результате чего они усиливают ГАМК (у-аминомасляная кислота) миметический, то есть тормозной, влияние на ЦНС.
Снотворный эффект после применения нитразепама наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Нитразепам потенцирует действие средств для наркоза, спирта этилового. Препарат кумулирует. При длительном применении вызывает привыкание. В отличие от барбитуратов, оказывает незначительное влияние на структуру сна, вызывает меньший риск развития лекарственной зависимости.
Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах и в комбинации с противосудорожными средствами для лечения больных эпилепсией.
Побочные эффекты: сонливость атаксия; нарушение координации движений; редко - тошнота, тахикардия, аллергические реакции.
Нитразепам противопоказан женщинам в период беременности, при миастении, заболеваниях печени и почек с нарушением их функций, а также водителям и другим лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.
Зопиклон (имован) оказывает седативное и снотворное действие. После приема препарата быстро наступает сон, который характеризуется нормальной структурой и длительностью (6-8 ч) фаз, не вызывает постсомнических нарушений. Применяют при нарушении сна (нарушение засыпания, ночные и ранние пробуждения, ситуационное и хроническая бессонница).
Побочные эффекты: горький или металлический привкус во рту, тошнота, рвота, раздражительность, подавленное настроение, редко-крапивница, сыпь, сонливость при пробуждении.
Золпидем (ивадал, санвал) - оказывает выраженное снотворное и седативное действие и незначительный анксиолитический, мьязоворозслаблювальний, противосудорожное эффект. Препарат практически не влияет на фазы сна. При употреблении внутрь быстро всасывается, действует 5-6 ч. Применяют при нарушении сна.
Побочные эффекты: аллергические реакции, артериальная гипотензия, атаксия, диспепсические явления, сонливость.
При длительном применении возможны привыкание и лекарственная зависимость.
Доксиламин (донормил) - препарат с выраженным седативным и М-холиноблокувальною действием. Вызывает снотворный эффект, сокращает время засыпания, продлевает продолжительность и качество сна, не влияет на его физиологические фазы. Применяют при нарушении сна, инсомнии.
Побочные эффекты: возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, возникновение сонливости.
Бромизовал (бромурал) - оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие, хорошо переносится. Назначают внутрь как успокаивающее средство по 0,3-0,6 г 1-2 раза в день и как снотворное - по 0,6-0,75 г на прием за полчаса до сна.
К снотворных средств с наркотическим типом действия относятся производные барбитуровой кислоты. Барбитураты имеют существенные недостатки и применяют их как снотворные ограничено.
Фенобарбитал - назначают как снотворное средство за 1 ч до сна (продолжительность действия - 6-8 ч) и как успокаивающее и противосудорожное средство. Для лечения больных эпилепсией назначают по схеме, начиная с дозы 0,05 г 2 раза в день, постепенно повышая дозу до устранения приступов, а для заключительного курса дозу постепенно снижают. Фенобарбитал обладает способностью вызывать индукцию микросомальных ферментов печени, что следует учитывать при комбинированном применении с другими препаратами, эффект от которых может при этом снижаться.
Этаминал натрия назначают внутрь при нарушении засыпания за 30 мин до сна и как успокаивающее средство.
Побочные эффекты снотворных: постсомнических нарушения: сонливость, головная боль, мышечная слабость, нарушение координации, менструального цикла; раздражительность, невроз и даже психоз (вследствие сокращения парадоксальной фазы сна) психическая и физическая зависимость (наркомания) и толерантность вследствие длительного применения; симптомы абстиненции: потливость, нервозность, нарушения зрения; диспепсические явления; аллергические реакции.
Фармакобезпека:
-регламентоване Хранение, отпуск и назначение; - Курс лечения производными бензодиазепина составляет 7-14 дней, а барбитуратами - 2 нед.;
- Отменять препарат следует постепенно;
- Нельзя применять в период беременности и кормления грудью
- При лечении запрещено употреблять алкоголь;
- Необходимо предупредить пациентов о свойство препаратов вызывать последействие, что может негативно повлиять на их прооресийну деятельность.
Снотворные средства - ЛВ, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному сну. Применяют при бессоннице для облегчения засыпания и обеспечения нормальной продолжительности сна.
Сон неоднороден по своей структуре. Выделяют две основные составляющие сна, различающиеся характером волновых колебаний электрической активности клеток мозга на электроэнцефалограмме: медленноволновый сон и быстроволновый сон.
Медленноволновый сон (медленный, ортодоксальный, синхронизированный, non-REM-sleep) имеет продолжительность до 75-80% от общего времени сна и четыре последовательно развивающиеся фазы, от дремоты (первая фаза) до фазы δ-сна (четвертая фаза), характеризующейся возникновением на электроэнцефалограмме медленных высокоамплитудных δ-волн.
Быстроволновый сон (быстрый, парадоксальный, десинхронизированный) повторяется каждые 80-90 мин, сопровождается сно- видениями и быстрыми движениями глаз (rapid eye movement sleep, REM-sleep). Длительность быстроволнового сна составляет 20-25% от общего времени сна.
Соотношения фаз сна и их ритмическую смену регулируют серотонин (основной фактор, индуцирующий сон), мелатонин (фактор, обеспечи-
вающий синхронизацию фаз сна), а также ГАМК, энкефалины и эндорфины, пептид δ-сна, ацетилхолин, дофамин, адреналин, гистамин.
Чередования фаз медленноволнового и быстроволнового сна характерны для нормального сна, при этом человек чувствует себя бодрым и выспавшимся. Расстройства естественного сна могут быть связаны с нарушением засыпания, глубины сна (поверхностный сон, тревожные сновидения, частые пробуждения), продолжительности сна (недосыпание, длительное окончательное пробуждение), структуры сна (изменением соотношения медленного и быстрого сна).
Основное действие снотворных средств направлено на облегчение процесса засыпания и/или на удлинение продолжительности сна. В зависимости от этого используют снотворные средства разной продолжительности действия. В небольших дозах снотворные средства оказывают седативный (успокаивающий) эффект.
Снотворные средства действуют угнетающее на синаптическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют неизбирательно (средства наркотического типа действия).
В соответствии с такими различиями в действии, а также исходя из различий в химической структуре, выделяют следующие основные группы снотворных средств.
Снотворные средства с ненаркотическим типом действия.
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
Производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм*, эуноктин*), флунитразепам (рогипнол*), т р и а з о - лам (хальцион*), мидазолам (дормикум*).
Препараты другой химической структуры (небензодиазепины): з о п и к л о н (имован * , пиклодорм*), з о л п и д е м (ивадал * , санвал *), залеплон.
Блокаторы Н 1 -рецепторов: доксиламин (донормил*).
Агонисты мелатониновых рецепторов: р а м е л т е о н * .
Снотворные средства с наркотическим типом действия.
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты): ф е н о - б а р б и т а л (люминал *).
Алифатические соединения: х л о р а л г и д р а т.
Сон, который возникает при применении снотворных средств, несколько отличается от естественного (физиологического) сна. В первую
очередь это касается изменения продолжительности быстроволнового сна: увеличивается латентный период в развитии этой фазы и уменьшается ее общая продолжительность. При отмене снотворных средств латентный период фазы быстрого сна временно укорачивается, а быстроволновый сон на какое-то время удлиняется. При этом возникает обилие сновидений имеющих характер ночных кошмаров, что приводит к частым пробуждениям. Эти явления, связанные с прекращением применения снотворного препарата, называют феноменом «отдачи».
Снотворные средства в неодинаковой мере нарушают соотношение между быстрой и медленной фазами сна (нарушают структуру сна). В большей степени это характерно для производных барбитуровой кислоты и в меньшей степени для бензодиазепинов. Мало изменяют структуру сна золпидем и зопиклон и практически не влияет хлоралгидрат.
К снотворным средствам предъявляют следующие основные требования: они должны быстро вызывать сон и поддерживать его опти- мальную продолжительность, не нарушать естественного соотношения между фазами сна (не нарушать структуру сна), не вызывать угнетения дыхания, нарушения памяти, привыкания, физической и психической зависимости. В настоящее время нет снотворных средств, которые бы в полной мере удовлетворяли всем этим требованиям.
11.1. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
11.1.1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
Производные бензодиазепина обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности [см. в разделе «Анксиолитические средства (транквилизаторы)»] и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устранение психического напряжения способствует успокоению и развитию сна. Кроме того, бензодиазепины снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность, потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза, и оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
Анксиолитическое и снотворное действие бензодиазепинов обусловлено их угнетающим действием на лимбическую систему и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Механизм этих эффектов связывают со стимуляцией бензодиазепиновых (ω) рецепторов, агонистами которых они являются. Выделяют 3 подтипа ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3) Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами.
Бензодиазепиновые рецепторы образуют комплекс с ГАМК А -рецепторами, непосредственно образующими хлорный канал. ГАМК А -рецептор - гликопротеин, состоящий из 5 субъединиц (2а, 2β и γ), непосредственно образующих хлорный канал. ГАМК связывается с а- и β-субъединицами рецептора и вызывает открытие хлорного канала (рис. 11-1). Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на γ-субъединице ГАМК А -рецептора, сопровождается повышением чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК и увеличению эффективности этого медиатора. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
Рис. 11-1. Механизм действия бензодиазепинов. Пояснения в тексте
При повышении чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК под воздействием бензодиазепинов увеличивается частота открытия хлор- ных каналов, в результате большее число отрицательно заряженных
ионов хлора поступает внутрь нейрона, что приводит к гиперполяризации нейрональной мембраны и развитию тормозных процессов.
Бензодиазепины используют при бессоннице, связанной с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов и характеризующейся трудностью засыпания, частыми ночными и/или ранними утренними пробуждениями. Их также применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями.
Бензодиазепины различают по продолжительности действия на:
Препараты длительного действия: флунитразепам;
Препараты средней продолжительности действия: нитразепам;
Препараты короткого действия: триазолам, мидазолам.
Препараты длительного действия и препараты средней продолжительности действия вызывают сон, который длится 6-8 ч. Продолжительность действия некоторых препаратов (флуразепам, диазепам) связана с образованием активных метаболитов. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, про- фессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания. При повторных применениях происходит кумуляция вещества.
Явления последействия менее характерны для препаратов короткого действия. Однако при резкой отмене кратковременно действующих препаратов чаще возникает феномен «отдачи». Для уменьшения этого эффекта бензодиазепины следует отменять постепенно. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата. Возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической). В случае развития физической зависимости синдром отмены протекает менее тягостно, чем при зависимости от барбитуратов.
По выраженности снотворного эффекта бензодиазепины уступают барбитуратам, но они обладают рядом преимуществ: в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают большей широтой терапевти- ческого действия (меньше опасность острого отравления), вызывают меньше побочных эффектов, менее выраженную индукцию микросомальных ферментов печени. К ним медленнее развивается толерантность и лекарственная зависимость.
Нитразепам наиболее широко применяют при бессоннице. Выпускают в виде таблеток. Назначают на ночь за 30-40 мин до сна. Действие после введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается 6-8 ч (t 1/2 - 24-36 ч). Кроме того, нитразепам применяют для премедикации перед хирургическими операциями и в связи с его противосудорожным действием при некоторых формах судорожных припадков (особенно у детей).
Для нитразепама в связи с его значительной продолжительностью действия характерны явления последействия: слабость, сонливость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и дви- гательных реакций. Потенцирует действие алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС. Вызывает снижение АД, возможно угнетение дыхания. Встречают парадоксальные реакции (особенно на фоне приема алкоголя) - повышенную агрессивность, острые состояния возбуждения со страхом, расстройства засыпания и сна. Нитразепам обладает способностью к кумуляции, при длительном применении к нему развивается привыкание.
Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам, миастения, закрытоугольная глаукома, лекарственная зависимость, острые отравления средствами, угнетающими ЦНС (в том числе алко- голем), беременность и лактация.
Флунитразепам - препарат длительного действия. Снотворный эффект развивается через 20-45 мин и продолжается 6-8 ч (при этом увеличивается глубина сна). Метаболизируется в печени, выводится почками (t 1/2 - 24-36 ч). Побочные эффекты такие же, как у нитразепама.
Противопоказания: поражения печени и почек, миастения, беременность, грудное вскармливание. Не рекомендуют совместное использование с ингибиторами МАО.
Триазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч), при повторном применении кумулирует незначительно, после- действие выражено в меньшей степени, чем у длительно действующих бензодиазепинов.
Мидазолам - препарат короткого действия (t 1/2 составляет 1-5 ч). Как снотворное средство назначают внутрь для облегчения засыпания. Препарат не кумулирует при повторных введениях, явления последейс- твия выражены незначительно. Мидазолам в основном используют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями (вводят внутрь и внутримышечно) и введения в наркоз (вводят внутривенно). При внутривенном введении мидазолама возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки (в особенности при быстром введении).
Антагонист бензодиазепинов - флумазенил. По химической структуре это имидазобензодиазепин, конкурентно блокирует бен- зодиазепиновые рецепторы и устраняет эффекты бензодиазепинов, в том числе снотворное и седативное действие (например, при выведении из наркоза). Восстанавливает дыхание и сознание при передозировке бензодиазепинов. Вводят внутривенно.
Препараты другой химической структуры
В последние годы появились препараты, по химической структуре отличающиеся от бензодиазепинов, однако их снотворный эффект также связан со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецепторов к ГАМК, увеличивается частота открытия хлорных каналов, повышается поступление в нервную клетку ионов хлора и возникает гиперполяризация мембраны. Это приводит к развитию тормозных процессов, проявляющихся в виде снотворного и седативного (в меньших дозах) эффектов. К препаратам этой группы относят залеплон, зопиклон и золпидем. Отличительная особенность этих препаратов - они в меньшей степени, чем бензодиазепины нарушают структуру сна.
Залеплон - производное пиразолопиримидина, взаимодействует с местами связывания бензодиазепинов ГАМК А -рецепто- ров. Используют для лечения транзиторной бессонницы в течение 7-10 дней. Действие связано с влиянием на латентный период сна. составляет 2 ч, что достаточно для обеспечения 8-часового сна.
Зопиклон - производное циклопирролона, снотворное средство средней продолжительности действия. Эффект развивается через 20-30 мин и продолжается 6-8 ч. Стимулирует ГАМК-ергические
механизмы синаптической передачи в головном мозге вследствие возбуждения ω 1 - и ω 2 -бензодиазепиновых рецепторов. Не влияет на общую продолжительность «быстрого» сна.
Побочные действия: ощущение горького и металлического вкуса во рту, тошнота, раздражительность, подавленное настроение, аллергические реакции, при пробуждении возможны головокружение и нарушение координации движений. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении возникает привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения зопиклона не должен превышать 4 нед.
Противопоказания: гиперчувствительность, декомпенсированная дыхательная недостаточность, возраст до 15 лет. Не рекомендуют применение при беременности и кормлении грудью.
З о л п и д е м - производное имидазопиридина, снотворное средство средней продолжительности действия. Агонист ω 1 -бензодиазепиновых рецепторов. Мало влияет на структуру сна. Золпидем не оказывает выраженного анксиолитического, противосу- дорожного и миорелаксирующего действия. Среди побочных эффектов отмечают головную боль, сонливость в дневное время, кошмарные сновидения, галлюцинации, атаксию. Феномен «отдачи» выражен в незначительной степени. При длительном применении препарата развиваются привыкание и лекарственная зависимость, в связи с чем курс применения золпидема не должен превышать 4 нед.
Антагонист золпидема, залеплона и зопиклона - флумазенил.
11.1.2. Блокаторы Н 1 -рецепторов
Блокаторы Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС, обладают снотворными свойствами. Так, противоаллергический препарат дифенгидрамин (димедрол*), блокирующий Н 1 -рецепторы, оказывает выраженное снотворное действие. Из этой группы препаратов в качестве только снотворного средства используют доксиламин. К положительным качествам этого препарата относят отсутствие влияния на структуру сна, низкую токсичность.
11.1.3. Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин имеет важное значение в регуляции цикла сон-бодрс- твование. Рамелтеон - агонист МТ 1 - и МТ 2 -мелатониновых рецепто-
ров, расположенных в головном мозге. В результате у больных с хронической бессонницей укорачивается латентный период сна. Рамелтеон не вызывает синдрома «отдачи». Из числа побочных эффектов отме- чают сонливость, снижение концентрации тестостерона и увеличение содержания пролактина.
11.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Эти средства оказывают неизбирательное угнетающее действие на ЦНС. В небольших дозах они вызывают седативный эффект, при увеличении дозы проявляют снотворное действие, а в больших дозах могут вызвать наркоз. Снотворные средства наркотического типа действия в основном представлены производными барбитуровой кислоты.
11.2.1. Производные барбитуровой кислоты (барбитураты)
Барбитураты обладают седативным, снотворным и противосудорожным свойствами. В больших дозах они вызывают состояние наркоза, поэтому некоторые барбитураты короткого действия (тиопентал натрий) применяют для неингаляционного наркоза. В меньших дозах барбитураты оказывают выраженное снотворное действие, способствуют засыпанию и увеличивают общую продолжительность сна. Седативный эффект (без снотворного) барбитураты оказывают в меньших дозах.
Угнетающее действие барбитуратов обусловлено их взаимодействием со специфическими участками связывания (барбитуратными рецепторами), располагающимися на комплексе ГАМК А -рецепторхлорный канал. Участки связывания барбитуратов этого комплекса отличаются от мест связывания бензодиазепинов. При связывании барбитуратов с этим рецепторным комплексом происходит повышение чувствительности ГАМК А -рецептора к ГАМК. При этом увеличивается время открытия хлорных каналов - в результате больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку, развивается гиперполяризация мембраны и происходит усиление тормозного эффекта ГАМК. Полагают, что действие барбитуратов не ограничивается их потенцирующим воздействием на ГАМК А -рецепторы. Эти вещества способны непосредственно стимулировать ГАМК А -рецепторы. Выраженное ГАМК-миметическое действие в большей степени характерно для средств для наркоза (например, тиопентал натрий). Кроме
того, барбитураты проявляют антагонизм в отношении глутамата и, возможно, других возбуждающих медиаторов.
Барбитураты в значительной степени изменяют структуру сна - уменьшают продолжительность быстрого (парадоксального) сна. Резкая отмена препаратов приводит к удлинению фазы быстрого сна, однако сновидения при этом носят характер ночных кошмаров (феномен «отдачи»).
Барбитураты обладают небольшой терапевтической широтой действия, поэтому при их применении высока опасность развития токсических эффектов (возможно угнетение дыхательного центра). Для барбитуратов характерно последействие, которое проявляется сонливостью в течение дня, вялостью, нарушением внимания, психических и двигательных реакций. Эти явления можно наблюдать даже после однократного приема препарата. При повторных применениях барбитураты кумулируют, и явления последействия усиливаются. Длительное применение барбитуратов может привести к нарушению высшей нервной деятельности.
Барбитураты (в особенности фенобарбитал) индуцируют микросомальные ферменты печени, вследствие чего ускоряют метаболизм многих ЛВ. Повышается также скорость метаболизма самих барби- туратов, с чем связывают развитие толерантности при их длительном применении (может возникнуть через 2 нед после начала приема). Длительное применение барбитуратов может также привести к развитию лекарственной зависимости (при применении достаточно высоких доз лекарственная зависимость может развиться в течение 1-3 мес). При применении барбитуратов возникает как психическая, так и физическая лекарственная зависимость, при этом отмена препарата сопровождается такими тяжелыми нарушениями, как беспокойство, страх, рвота, судороги, нарушения зрения, ортостатическая гипотензия, в тяжелых случаях возможен смертельный исход.
В связи с неблагоприятными эффектами барбитураты в настоящее время имеют ограниченное применение. Производные барбитуровой кислоты, широко применявшиеся в прошлом в качестве снотворных препаратов, в настоящее время в основном исключены из Государственного реестра ЛС. Иногда в качестве снотворного средства используют препарат длительного действия фенобарбитал.
Ф е н о б а р б и т а л - длительно действующий барбитурат, оказывающий снотворное, седативное и противоэпилептическое действие. В основном фенобарбитал применяют при эпилепсии (см. главу
«Противоэпилептические средства»). В качестве снотворного средства фенобарбитал имеет ограниченное применение. В небольших количествах фенобарбитал входит в состав комбинированного препарата валокордин* и оказывает седативное действие. Фенобарбитал выводится из организма медленно (способен к кумуляции). Продолжительность действия - 8 ч.
Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь). Как и все барбитураты, вызывает нарушение структуры сна. При применении фенобарбитала можно наблюдать выраженное последействие: общее угнетение, ощущение разбитости, сонливость, двигательные расстройства. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм ЛС, в том числе ускоряет метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.
Этаминал-натрий - барбитурат средней продолжительности действия. До появления бензодиазепинов препарат широко использовали как снотворное средство.
Этаминал-натрий действует 6-8 ч, t 1/2 составляет 30-40 ч. Последействие в сравнении с фенобарбиталом выражено незначительно.
При передозировке барбитуратов (препараты с малой широтой терапевтического действия) возникают явления острого отравления, связанные с общим угнетением ЦНС. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, подавляется рефлекторная активность, выключается сознание. В связи с угнетением центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного) снижается объем дыхания и АД, кроме того, барбирутаты обладают угнетающим действием на ганглии и прямым миотропным влиянием на сосуды. Смерть наступает от остановки дыхания.
При лечении острых отравлений основные действия направлены на ускорение выведения препарата из организма и поддержание адек-
ватного дыхания и кровообращения. Для предупреждения всасывания вещества из ЖКТ делают промывание желудка, дают солевые слабительные, адсорбирующие средства. Для удаления всосавшегося препарата применяют форсированный диурез (внутривенно вводят 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида и сильнодействующий диуретик фуросемид или маннитол, что приводит к быстрому увеличению диуреза), также полезно назначение щелочных растворов (рН почечного фильтрата сдвигается в щелочную сторону и это препятствует реабсорбции барбитуратов). При высоких концентрациях барбитура- тов в крови применяют гемосорбцию, гемодиализ.
Для стимуляции дыхания при легких формах отравления назначают аналептики (бемегрид, см. главу «Аналептики»), в тяжелых случаях они противопоказаны, так как могут только ухудшить состояние пациента, в таких случаях проводят искусственное дыхание. При гипотензии, развитии коллапса вводят кровезаменители, сосудосуживающие средства (норадреналин *).
11.2.2. Алифатические соединения
Хлоралгидрат относят к снотворным наркотического типа действия. Механизм действия связывают с образованием в процессе метаболизма трихлорэтанола, вызывающего снотворный эффект. Мало влияет на структуру сна. Так как хлоралгидрат обладает выраженным раздражающим действием, его применяют в основном в лекарственных клизмах вместе со слизями. Как снотворное средство назначают редко. В настоящее время используют преимущественно в геронтологии. Иногда назначают для купирования психомоторного возбуждения.
В качестве снотворного средства применяют также к л о м е - тиазол, который по химической структуре составляет фрагмент тиамина (витамин В 1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное, миорелаксирующее и противосудорожное действие. Механизм действия клометиазола связывают с его способностью повышать чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, что, возможно, обусловлено его взаимодействием с местами связывания барбитуратов. Препарат выпускают в капсулах и в виде порошка для приготовления инфузионного раствора. Как снотворное средство применяют внутрь перед сном при всех видах расстройств сна, состоянии возбуждения и беспокойства (в особенности у пожи-
I. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НЕНАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Производные бензодиазепина
А) препараты короткого действия:
ТРИАЗОЛАМ (ХАЛЬЦИОН)
МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ)
Б) препараты средней продолжительности действия:
НОЗЕПАМ (ОКСАЗЕПАМ, ТАЗЕПАМ)
ЛОРАЗЕПАМ (АТИВАН)
ТЕМАЗЕПАМ (НОРМИСОН, РЕСТОРИЛ)
НИТРАЗЕПАМ (РАДЕДОРМ, ЭУНОКТИН, НИТРОСАН)
В) препараты длительного действия:
ФЛУНИТРАЗЕПАМ (РОГИПНОЛ, СОМНУБЕНЕ)
ФЕНАЗЕПАМ
ДИАЗЕПАМ (РЕЛАНИУМ,СИБАЗОН)
Препараты разного химического строения
- производное циклопирролона
ЗОПИКЛОН (ИМОВАН, РЕЛАКСОН, ПИКЛОДОРМ)
- производное имидазопиридина
ЗОЛПИДЕМ (ИВАДАЛ, САНВАЛ)
- производное пиразолопиримидина.
ЗАЛЕПЛОН (АНДАНТЕ)
2. Агонисты мелатониновых рецепторов (синтетические аналоги мелатонина)
РАМЕЛТЕОН (РОЗЕРЕМ)
3. Блокаторы Н 1 – гистаминовых рецепторов (производное этаноламина)
ДОКСИЛАМИН (ДОНОРМИЛ)
II. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ
ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Гетероциклические соединения (произв. барбитуровой кислоты)
ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ)
ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ, НЕМБУТАЛ)
Соединения алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ
БРОМИЗОВАЛ (БРОМУРАЛ)
ХЛОРАЛГИДРАТ
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Препараты взаимодействуют со специальными бензодиазепиновыми рецепторами (БР). Выделяют 3 подтипа БР ω-рецепторов (ω 1 , ω 2 , ω 3). Рецепторы ω 1 расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, ω 2 и ω 3 - в спинном мозге и периферической нервной системе. Полагают, что снотворное действие бензодиазепинов обусловлено преимущественным связыванием с ω 1 -рецепторами. Активация рецепторов ω 2 и ω 3 сопровождается развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
БР являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора. За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала. При этом активность ГАМК не возрастает, что обусловливает отсутствие наркотического действия у бензодиазепинов.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
1. Обладают анксиолитической активностью (устраняют чувство тревоги, беспокойства, напряженности и оказывают снотворное, а в небольших дозах успокаивающее (седативное) действие. Устраняют психическое напряжение, что способствует успокоению и развитию сна.
2. Снижают тонус скелетных мышц (эффект связан с подавлением полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга) и проявляют противосудорожную активность.
3. Потенцируют действие веществ, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя и средств для наркоза.
4. Оказывают амнестическое действие (вызывают антероградную амнезию).
5. При применении бензодиазепинов, в особенности длительно действующих препаратов, возможны явления последействия в течение дня, которые реализуются в виде сонливости, вялости, замедления реакций. Поэтому бензодиазепины не следует назначать пациентам, профессиональная деятельность которых требует быстроты реакции и повышенного внимания.
6. При резкой отмене возможен феномен «отдачи».
7. При повторном применении бензодиазепинов развивается привыкание, при этом для получения такого же снотворного эффекта необходимо увеличить дозу препарата.
8. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости (как психической, так и физической).
9. Укорачивают фазу быстрого сна, но в меньшей степени, чем производные барбитуровой кислоты.
Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов.
Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора:
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Бессонница, связанная с тревогой, стрессовой ситуацией, резкой сменой часовых поясов.
2. Неврозы (нитразепам, нозепам, феназепам)
3. Купирование судорог (феназепам, диазепам)
4. Алкогольная абстиненция (нитразепам, феназепам, диазепам)
5. С целью премедикации при наркозе (флунитразепам, диазепам)
6. Вводный наркоз (флунитразепам)
7. Зудящие дерматозы (диазепам).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1. Постсомническое действие (более выражено у препаратов длительного и средней длительности действия):
·- сонливость;
·- вялость, мышечной слабость;
·- замедление психических и двигательных реакций;
·- нарушение координации движений и способности к концентрации внимания;
·- антероградная амнезия (потеря памяти на текущие события);
·- утрата полового влечения;
·- артериальная гипотензия;
·- усиление бронхиальной секреции.
ИСКЛЮЧЕНИЕ: нозепам не нарушает физиологическую структуру сна, не вызывает последействие.
2. Парадоксальная реакция на прием препаратов данной группы: эйфория, отсутствия чувства отдыха, гипоманиакальное состояние, галлюцинации.
3. «Феномен отдачи» (более характерен для препаратов длительного и средней длительности действия) - при резкой отмене препарата: «возвратная бессонница», ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор, отсутствие аппетита.
4. У пациентов с заболеваниями легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
5. Ухудшение течения расстройств дыхания во сне. Из-за центрального миорелаксирующего действия произв. бензодиазепина, возникает дисбаланс движений мышц - дилататоров язычка, мягкого неба и глотки, что приводит к окклюзии верхних дыхательных путей, прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
1. Наркомания,
2. Дыхательная недостаточность.
3. Миастения.
4. С осторожностью назначают при: холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии.
ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
ГЛАВА 7 СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.
В качестве снотворных средств используют препараты разных фармакологических групп. Издавна применяемые традиционные снотворные (барбитураты, некоторые алифатические соединения) по характеру влияния на ЦНС и отсутствию избирательного действия относятся к веществам наркотического типа. В небольших дозах они оказывают седативное 1 (успокаивающее), в средних - снотворное, а в больших дозах - наркотическое действие. Для наркоза их
1 От лат. sedatio - успокоение.
не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия - нельзя управлять глубиной наркоза (см. рис. 6.1).
В настоящее время из препаратов, обладающих снотворным эффектом, в основном назначают анксиолитики (транквилизаторы) бензодиазепинового ряда, относящиеся к психотропным веществам (см. главу 11.4).
Снотворные средства оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую) передачу в различных образованиях ЦНС (например, в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.
I. Снотворные средства - агонисты бензодиазепиновых рецепторов
1. Производные бензодиазепина Нитразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Диазепам Феназепам Флуразепам
2. Препараты разного химического строения («небензодиазепиновые» соединения) Золпидем Зопиклон
II. Снотворные средства с наркотическим типом действия
1. Гетероциклические соединения Производные барбитуровой кислоты (барбитураты) Этаминал-натрий
2. Алифатические соединения Хлоралгидрат
Для нормализации сна используют также отдельные препараты других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н-рецепторов (димедрол; см. главу 25), средство для наркоза, эффективное при приеме внутрь (натрия оксибутират; см. главу 5; 5.2). При нарушении сна, связанного с авиаперелетами на длительные расстояния, рекомендуют препараты гормона эпифиза - мелатонина (см. главу 20.2).
Несмотря на большой объем проведенных исследований, о механизме действия снотворных средств можно говорить только предположительно. Основные затруднения связаны с тем, что неизвестны механизмы развития физиологического сна. По современным представлениям, сон - это активный процесс, при котором функция гипногенных 1 (синхронизирующих) структур головного мозга повышена, а активирующей восходящей ретикулярной формации 2 (вызывающей десинхронизацию ЭЭГ) - понижена. Очевидно, под влиянием снотворных средств изменяется взаимодействие этих двух систем в пользу гипногенной. Действительно, многие из снотворных средств, например барбитураты, оказывают угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга, что должно благоприятствовать развитию сна. Однако это лишь один из возможных, но не единственный механизм действия снотворных средств. Так, анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4), способствующие развитию сна, в отличие от барбитуратов действуют преимущественно на лимбическую систему и ее связи с другими отделами головного мозга, обеспечивающими циклическую смену бодрствования и сна.
1 От греч. hypnos - сон. К гипногенным зонам относят ряд структур таламуса, гипоталамуса и каудальных отделов ретикулярной формации.
2 Ростральная часть ретикулярной формации.
Большое внимание привлекают вещества, образующиеся в тканях мозга и обладающие снотворной активностью (например, пептид δ-сна). Естественно, что выделение эндогенных соединений, обладающих гипногенными свойствами, представляет большой интерес не только для понимания механизма развития сна, но и для создания лекарственных средств нового типа.
Следует учитывать, что сон, вызываемый большинством снотворных средств, по своему течению отличается от естественного сна. Как известно, в обычных условиях в течение сна несколько раз чередуются так называемый «медленный» сон 1 (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный; non-REM-sleep) и «быстрый» сон (парадоксальный, заднемозговой, десинхронизированный; сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок; REM-sleep 2). Последний
1 В свою очередь в «медленном» сне выделяют 4 фазы: I фаза - на ЭЭГ: α-, β- и θ-ритмы; II фаза - на ЭЭГ: θ-ритм, веретена, К-комплексы; III фаза - на ЭЭГ: θ- и δ-ритмы, веретена; IV фаза - на ЭЭГ: δ-ритм; III и IV фазы - δ-сон.
2 REM (R apid e ye m ovement)-sleep (англ.) - сон, сопровождающийся быстрыми движениями глазных яблок.
составляет 20-25% от общей продолжительности сна. Длительные нарушения в течение каждой из этих фаз неблагоприятно отражаются на состоянии организма (возникают поведенческие, психические расстройства). Оказалось, что большинство снотворных средств (барбитураты и др.) существенно изменяют структуру сна. Прежде всего это касается «быстрого» сна (увеличивается латентный период появления I фазы «быстрого» сна, уменьшается общая его продолжительность). Отмена снотворных может сопровождаться так называемым феноменом «отдачи», выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом продолжительность «быстрого» сна определенное время превышает обычные величины, латентный период его укорачивается, отмечаются обилие сновидений, ночные кошмары, частые пробуждения. В связи с этим особое внимание привлекают снотворные средства, не оказывающие влияния или минимально воздействующие на соотношение фаз сна и способствующие развитию сна, близкого к естественному.
Не отмечено влияния на «быстрый» сон натрия оксибутирата и хлоралгидрата или это влияние незначительно, однако оба препарата имеют ряд недостатков. Мало влияют на структуру сна золпидем и зопиклон. Препараты из группы бензодиазепинов (нитразепам, диазепам и др.) укорачивают фазу «быстрого» сна в меньшей степени, чем барбитураты.
7.1. АГОНИСТЫ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью (нитразепам, диазепам, феназепам и др.). Основное их действие заключается в устранении психического напряжения. Наступающее при этом успокоение способствует развитию сна.
Анксиолитики бензодиазепинового ряда (см. главу 11; 11.4) обладают анксиолитической, снотворной, седативной, противосудорожной, мышечно-расслабляющей и амнестической активностью. Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему (гиппокамп) и в меньшей степени - на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга и кору большого мозга. Мышечно-расслабляющее действие обусловлено подавлением полисинаптических спинальных рефлексов. Механизм противосудорожного (противоэпилептического) действия, очевидно, является результатом активации тормозных процессов мозга, что ограничивает распространение патологической импульсации.
Механизм седативного, снотворного и других эффектов бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами 1 . Последние являются частью макромолекулярного комплекса ГАМК А -рецептора, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также ионофоры хлора (рис. 7.1) 2 . За счет аллостерического вза- имодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМК А -рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повыша-
1 Бензодиазепины неизбирательно взаимодействуют с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов (сокращенно их обозначают BZ 1 , BZ 2 , BZ 3 , или соответственно ω 1 , ω 2 , ω 3).
2 Макромолекулярный комплекс включает также отдельный участок связывания пикротоксина (аналептик, блокирующий хлорные каналы; в больших дозах вызывает судороги).
Рис. 7.1. Принцип ГАМК-миметического действия бензодиазепинов и барбитуратов. Представлена условная схема ГАМК А -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса с ионофором хлора.
I - состояние покоя; II - повышение проводимости хлорных каналов под влиянием ГАМК. Бензодиазепины (III) и барбитураты (IV) аллостерически усиливают действие ГАМК. Увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейрона, что усиливает тормозной эффект. ГАМК А -Р - ГАМК А -рецептор; БД-Р - бензодиазепиновый рецептор; Б-Р - барбитуратный рецептор.
ется поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.
Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается из длительности эффектов как исходного вещества, так и его метаболитов.
Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств, так как последействие у них выражено в меньшей степени.
По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть представлены следующими группами 1 .
1. Препараты средней продолжи- тельности действия.
А (t 1/2 = 12-18 ч): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроил).
В (t 1 / 2 ≈ 24 ч): нитразепам (радедорм, эуноктин).
2. Препараты длительного действия (t 1/2 = 30-40 ч и более): феназепам, флуразепам (далман), диазепам (сибазон, седуксен).
Все приведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6-8 ч. Однако чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия.
1 Для ориентировки приведены цифры, отражающие «период полужизни» препаратов (t 1/2).
Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.
Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действия нитразепама после его введения внутрь наступает через 30-60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. На сердечно-сосудистую систему здоровых людей практически не влияет.
Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.
От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).
Аналогично нитразепаму темазепам и флуразепам используются в основном как снотворные средства. Остальные препараты применяют более широко: как анксиолитики, снотворные, при эпилептическом статусе и по ряду других показаний (см. главу 14.4).
В настоящее время бензодиазепины относятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.
Фармакологию других препаратов см. в главе 14.4.
Антагонистом бензодиазепиновых агонистов является флумазенил.
За последние годы синтезированы снотворные средства, не относящиеся к бензодиазепинам, но обладающие сродством к бензодиазепиновым рецепторам. К этой группе препаратов относятся золпидем и зопиклон (табл. 7.1). Места их связывания с бензодиазепиновыми рецепторами отличаются от таковых для бензодиазепинов. Однако и они приводят к активации ГАМК А -рецепторов, более
Таблица 7.1. Сравнительная оценка золпидема и зопиклона
частому открыванию хлорных ионофоров и развитию гиперполяризации. Усиливается процесс торможения, что и лежит в основе развивающегося снотворного и седативного эффектов.
Золпидем (ивадал) является производным имидазопиридина. Оказывает выраженное снотворное и седативное действие. В незначительной степени выражены анксиолитический, мышечно-расслабляющий, противосудорожный и амнестический эффекты. Избирательно взаимодействует с первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов (BZ 1 -, или ω 1 -подтип). Мало влияет на фазы сна.
Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, гипотензия, возбуждение, галлюцинации, атаксия, диспепсические явления, сонливость в дневное время. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. При длительном приеме возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая), поэтому желательно непродолжительное применение препарата (не более 4 нед).
Сходен с золпидемом препарат зопиклон (имован). Это производное циклопирролона. Обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, мышечно-расслабляющим и противосудорожным эффектами.
При длительном применении возникают привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Из побочных эффектов отмечаются металлический горький вкус, иногда тошнота, рвота, головная боль, головокружение, аллергические реакции. Возможны психические и поведенческие расстройства, нарушение координации. Феномен «отдачи» выражен в небольшой степени. Длительность применения следует ограничивать 4 нед. В этом случае привыкание и лекарственная зависимость могут не выявляться, а побочные эффекты незначительны.
При передозировке золпидема и зопиклона в качестве антидота используют флумазенил.
7.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА С НАРКОТИЧЕСКИМ ТИПОМ ДЕЙСТВИЯ
Значительное число таких снотворных относится к производным барбитуровой кислоты.
Показано, что барбитураты взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМК д -бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК д -рецепторам (см. рис. 7.1). Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Таким образом, и в случае барбитуратов успокаивающий и снотворный эффекты также в значительной степени обусловлены их ГАМК-миметическим действием. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя ее физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых). Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата и др.).
К группе барбитуратов относятся фенобарбитал (люминал, фенобарбитон), этаминал-натрий (пентобарбитал-натрий, нембутал) и другие препараты.
Выделяют препараты длительного действия (фенобарбитал) и средней продолжительности действия (этаминал-натрий). Однако, согласно клиническим наблюдениям, снотворные из обеих групп способствуют развитию сна длительностью около 8 ч. Разная продолжительность действия проявляется в выраженности последействия и степени кумуляции.
В прекращении снотворного действия барбитуратов принимают участие разные процессы. Один из них - энзиматическая инактивация веществ микросомальными ферментами печени. Чаще всего происходит окисление (гидроксилирование радикалов при C 5). В связи с этим при патологии печени, сопровождающейся снижением активности ее ферментных систем, длительность действия барбитуратов увеличивается. Последнее, естественно, относится к тем препаратам, основное количество которых подвергается биотрансформации (этаминалнатрий). Следует учитывать, что барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития привыкания к ним. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается на скорости биотрансформации соединений из других химических групп.
Продолжительность действия ряда производных барбитуровой кислоты зависит и от скорости их выведения почками. Это относится к соединениям, которые в значительной степени выводятся почками в неизмененном виде (фенобарбитал). При нарушении функции почек действие таких барбитуратов заметно пролонгируется.
Длительность снотворного эффекта зависит также от перераспределения веществ в организме. Имеются в виду главным образом снижение содержания барбитуратов в тканях мозга и их депонирование в жировой ткани в случае высокой липофильности соединений.
При применении барбитуратов (даже однократном) на следующий день после пробуждения может отмечаться последействие - ощущение вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций, внимания. Чем медленнее выводится (инактивируется) препарат, тем выраженнее последействие. Так, снижение содержания фенобарбитала в плазме крови на 50% от введенной дозы (t 1/2) происходит примерно через 3,5 дня, поэтому последействие наблюдается относительно часто. В меньшей степени оно отмечается после применения этаминал-натрия (его t 1/2 составляет 30-40 ч).
Для барбитуратов при повторном их применении характерна материальная кумуляция. Наиболее выражена она у препаратов, медленно выделяющихся из организма (например, у фенобарбитала).
При длительном применении барбитуратов развивается дефицит фазы «быстрого» сна. Как отмечалось, при резкой отмене препаратов возникает так называемый феномен «отдачи», который может сохраняться несколько недель.
Непрерывное длительное применение барбитуратов приводит к развитию привыкания и может быть причиной лекарственной зависимости (психической и физической). При ежедневном использовании барбитуратов привыкание к ним выявляется примерно через 2 нед после начала приема. Скорость развития лекарственной зависимости в значительной степени определяется дозой препарата. Если дозы достаточно велики, лекарственная зависимость может развиться через 1-3 мес. Отмена препарата при наличии лекарственной зависимости сопровождается тяжелыми психическими и соматическими нарушениями (синдром абстиненции). Возникают беспокойство, раздражительность, страх, рвота, нарушение зрения, судороги, ортостатическая гипотензия и др. В тяжелых случаях может наступить смерть.
Вводят барбитураты обычно внутрь, реже - ректально. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Частично связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Легко проникают через тканевые барьеры. Выделяются почками.
В основном барбитураты назначают в качестве снотворных средств (за 30- 60 мин до сна). Однако в последнее время их использование резко уменьшилось в связи с появлением агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Фенобарбитал в качестве снотворного средства практически не применяют. Используют барбитураты и как седативные средства (1/3-1/5 и менее от снотворной дозы). Кроме того, фенобарбитал является противоэпилептическим препаратом (см. главу 9).
При использовании барбитуратов в терапевтических дозах каких-либо существенных нарушений со стороны внутренних органов и их систем обычно не наблюдается. Вместе с тем возможны аллергические реакции (кожные поражения, желтуха, лихорадка и др.). Наиболее часто они возникают при назначении фенобарбитала.
Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки. Наступает угнетение ЦНС. При тяжелом отравлении развивается кома, сознание отсутствует, рефлекторная активность подавлена. Угнетаются центры продолговатого мозга. В связи с угнетением дыхательного центра снижается объем дыхания. Падает артериальное давление (гипотензия связана не только с центральным действием, но также с угнетающим влиянием веществ на сердце, ганглии, а также с прямым миотропным сосудорасширяющим действием). Нарушается функция почек.
Лечение острых отравлений заключается в ускорении выведения препарата из организма и в поддержании жизненно важных функций. Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, делают промывание желудка, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и осмотические мочегонные или фуросемид (см. главу 16), вызывающие быстрое и значительное увеличение диуреза (так называемый форсированный диурез). Выведению барбитуратов может также способствовать применение щелочных растворов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.
Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид, коразол и др.; см. главу 12) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. При возникновении гипотензии, коллапса вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигоурия 1 , анурия 2) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.
Изложенные принципы лечения острых отравлений барбитуратами используют и при передозировке снотворных средств из других групп.
Хроническое отравление чаще всего возникает при приеме барбитуратов, обладающих выраженной кумуляцией (фенобарбитал). Проявляется это апатией, сонливостью, слабостью, нарушением равновесия, нечленораздельной речью, головокружением. Возможны галлюцинации, психомоторное возбуждение, судороги. Могут страдать также кровообращение, пищеварение, функции печени, почек. При этом следует учитывать возможность развития лекарственной зависимости, при которой нельзя тотчас прекращать введение препарата, так как воз-
1 Уменьшение количества выделяемой мочи. От греч. oligos - малый, uron - моча.
2 Прекращение отделения мочи почками. An (греч.) - отрицание.
никает синдром абстиненции. В связи с этим при лечении хронических отравлений дозу барбитурата снижают постепенно до полной его отмены. Одновременно проводят симптоматическое лечение и психотерапию.
Ряд снотворных средств относится к алифатическим соединениям. Одним из них является хлоралгидрат. Это первое синтетическое снотворное, использованное в практической медицине. Оказывает выраженный снотворный эффект. Способствует развитию сна продолжительностью до 8 ч. От барбитуратов отличается тем, что практически не нарушает структуру сна. В больших дозах вызывает наркоз. Наркотическая широта у хлоралгидрата небольшая (быстро наступает угнетение центров продолговатого мозга).
Всасывается из кишечника быстро. Свободно проходит через тканевые барьеры. В организме превращается в трихлорэтанол (по свойствам аналогичен хлоралгидрату). Хлоралгидрат в небольшой степени стимулирует синтез микросомальных ферментов печени. Метаболиты и конъюгаты хлоралгидрата выделяются почками.
При повторном введении хлоралгидрата к нему развивается привыкание, возможна лекарственная зависимость (психическая и физическая). Кумуляция практически не возникает.
Применяют препарат внутрь или ректально (в клизмах) в качестве снотворного (за 15- 30 мин до сна), седативного или противосудорожного средства.
Хлоралгидрат обладает рядом отрицательных свойств. К ним относится возможное неблагоприятное влияние на паренхиматозные органы: печень, почки, сердце. Проявляются данные токсические эффекты главным образом на фоне патологических изменений этих органов, а также при передозировке. Кроме того, хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие, поэтому его обычно назначают в сочетании со слизями. Наиболее целесообразно кратковременное применение хлоралгидрата (1-3 дня).
Применяют снотворные средства достаточно широко. При назначении этих препаратов следует учитывать возможность развития привыкания к ним и лекарственной зависимости. Поэтому целесообразно назначать их в минимальной эффективной дозе и не дольше 1 мес либо делать интервалы между приемами 2-3 дня. Необходимо ориентировать пациентов в способности препаратов вызывать последействие, что может отрицательно влиять на их профессиональную деятельность. Важно также иметь в виду взаимодействие с другими лекарственными веществами и этиловым спиртом. Нельзя не учитывать и изменение фармакокинетики снотворных средств при патологии печени и почек. Отменять препараты следует постепенно, чтобы не развился синдром «отдачи» (а при физической лекарственной зависимости - абстинентный синдром).
Продолжаем рассматривать нейротропные средства, которые делятся на 3 группы:
Средства, влияющие на афферентную иннервацию;
Центральнодействующие средства;
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, которые были рассмотрены на четырёх предыдущих лекциях.
Начинаем изучать средства, действующие на центральную нервную систему. Следует сразу отметить, что механизм действия многих средств, действующих на центральную нервную систему, до конца неясен, так как ограничены сведения о физиологии и патологии центральной нервной системы: во-первых, недостаточно изучены взаимоотношения между различными функциональными системами; во- вторых, нет полных данных о медиаторах и рецепторах, с которыми они взаимодействуют; в третьих, отсутствуют адекватные экспериментальные модели для большинства заболеваний центральной нервной системы. Тем не менее, благодаря многочисленным исследованиям в этой области, хотя и в общих чертах, мы можем представить механизм возникновения эффектов этих средств.
Центральнодействующие средства имеют большое значение для практической медицины. С помощью этих средств, во-первых, можно подействовать на разные отделы центральной нервной системы; например, на кору головного мозга психостимуляторами и седативными средствами; на подкорку антидепрессантами и антипсихотическими средствами; на спинной мозг препаратами группы стрихнина; во-вторых, с помощью этих средств можно по-разному изменять функциональное состояние центральной нервной системы: 1) повысить её активность психостимуляторами, аналептиками и общетонизирующими средствами; 2) вызвать её угнетение средствами для наркоза, снотворными средствами и др.
Фармакология снотворных средств.
Снотворные средства способствуют наступлению сна и обеспечивают его нормальную продолжительность, но не течение, так как медикаментозный сон отличается от естественного. Следует отметить, что до сих пор до конца не ясен механизм возникновения сна. В медицине долго существовал взгляд И.П. Павлова на сон. Он говорил, что сон есть разлитое торможение коры, спускающееся на подкорку. Но с открытием микроэлектродной техники оказалось, что это не так. Было показано, что во сне некоторые структуры мозга не только не угнетены, а даже находятся в состоянии повышенной активности. Сон- особым образом организованная специфическая деятельность головного мозга (тоже ничего определенного нет, но нет и неправды). В организме есть две системы: гипногенная, к которой относятся некоторые структуры талямуса, гипоталямуса и каудальных отделов ретикулярной формации, при повышении ее активности наступает сон; пробуждающая система, к которой относится восходящая часть ретикулярной формации.
Роль восходящей части ретикулярной формации.
В 1949 году зарубежные нейрофизиологии показали активирующую роль восходящей части ретикулярной формации на кору головного мозга. При этом тонус клеток коры повышается, а рефлекторные реакции становятся более точными и выраженными. Она также поддерживает поток афферентных импульсов, идущих от анализаторов к коре головного мозга. Известно, что импульсы от анализаторов идут по специфическому пути к определенным клеткам коры головного мозга, то есть к корковому представительству анализаторов. При этом от специфического пути обязательно отходят коллатерали на восходящую часть ретикулярной формации, откуда импульсы распространяются веерообразно ко всем клеткам коры, повышая их активность. Это есть неспецифический путь поступления импульсов к коре головного мозга. Биологический смысл этих коллатералей заключается в том, что они способствуют более яркому восприятию импульсов, идущих по специфическому пути, придавая им определенную эмоциональную окраску (пример с тел.). Эти сведения необходимы не только для рассмотрения фармакодинамики снотворных средств, но и некоторых других средств, действующих на центральную нервную систему.
Структура сна.
Различают «медленный» и «быстрый» сон. Медленный сон (ортодоксальный, переднемозговой, синхронизированный) сопровождается появлением на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) высокоамплитудных медленных волн. В эту фазу нет сновидений, повышается тонус блуждающего нерва, отсюда может быть брадикардия, некоторое снижение артериального давления, урежение дыхания, про- цессы синтеза веществ превалируют над процессами их распада. Медленный сон занимает 75-80% от всей продолжительности сна. «Быстрый» сон (парадоксаль- ный, заднемозговой, десинхронизированный) сопровождается появлением на ЭЭГ беспорядочных низкочастотных колебаний. В эту фазу отмечаются сновидения, быстрые движения глазных яблок, повышается тонус симпатических нервов, отсюда может возникнуть тахикардия, повышение артериального давления и его нестабильность, учащение дыхания, процессы распада веществ превалируют над процессами их синтеза. Этот сон менее глубокий и занимает 20-25% от всей продолжительности сна. Фазы меняются 4-5 раз в течение 7-8 часов. У детей первых месяцев жизни фаза быстрого сна несколько больше. Дефицит медленного сна вызывает хроническую усталость, тревогу, снижение умственной работоспособности, двигательную неуравновешенность. Недостаточность быстрого сна может вызвать повышенную возбудимость, неврозы (Маркова, Михайлов).
Причины бессонницы.
Могут быть разные: 1)снижение мышечной активности, информационная перегрузка, психоэмоциональное перенапряжение, нарушение гигиены, сна, пита-
ния, режима дня и т.д. 2)самые различные функциональные и органические заболевания центральной нервной системы, заболевания внутренних органов, опорно- двигательного аппарата и др., сопровождающиеся болью, одышкой, лихорадкой и т.д.
Виды бессонницы.
Различают юношескую бессонницу, когда нарушен процесс засыпания (характерна главным образом для молодых), и старческую, когда проблемы с засы- панием нет, но сон поверхностный и прерывистый. Бессонница не только субъек- тивно переносится тяжело, она может привести к патологическим изменениям со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Так, в эксперименте у животных возникает кровоизлияние в мозг, язвы желудочно-кишечного тракта и т.д. Следует отметить, что в промышленноразвитых странах бессонница возникает у 20-40% населения. (Маркова, Михайлов).
Эффекты снотворных средств:
1) снотворный, ради чего их в основном применяют;
2) в больших дозах они могут вызвать наркоз, но для этой цели их не при- меняют, так как имеют небольшую наркотическую широту, то есть диапазон меж- ду дозой, вызывающей наркоз, и дозой, вызывающей угнетение жизненноважных центров, в связи с чем наркоз становится неуправляемым;
3) в малых дозах (1/3, 1/5, 1/10 от снотворной) они вызывают седативный (успокаивающий) эффект, за счет чего потенцируют эффект анальгетиков, сосудо- расширяющих, спазмолитических и других средств;
4) фенобарбитал обладает противоэпилептической активностью;
5) диазепам купирует судорожный синдром и др. эффекты.
Классификация. В зависимости от химической структуры они делятся на:
производные барбитуровой кислоты,
производные бензодиазепина,
препараты разного химического строения; (даже в новом учебнике Харкевича говорится про производное алифатического ряда хлоралгидрате, который в настоящее время в качестве снотворного средства не применяется и перенесен в группу противосудорожных средств, поэтому здесь про него говориться не будет).
Характеристика барбитуратов. Они внедрились в практическую медицину в 1903 году и являются препаратами первого поколения. Барбитуровая кислота лежит в основе химческой структуры не только некоторых снотворных средств, но и некоторых средств для наркоза и противоэпилептических средств. Сама барбитуровая кислота снотворной активностью не обладает, таковой обладают ее производные, которые получают путем замещения атомов водорода при углероде, находящегося в 5 положении различными радикалами. Механизм снотворного эффекта. 1) Барбитураты главным образом в восходящей части ретикулярной формации возбуждают барбитурановые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора, при этом возрастает чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК, вследствие чего повышается проницаемость мембраны нейронов к отрицательно заряженному хлору, он более активно поступает в клетку, увеличивая электроотрицательность внутренней поверхности мембраны, вызывая гиперполяризацию клетки, что приводит к увеличению постсинаптического тормозного материала. И активность восходящей части ретикулярной формации, то есть пробуждающей системы снижается, устраняется ее активирующее влияние на кору головного мозга, что создает условия для повышения функциональной активности гипногенной системы, и наступает сон. 2) Но это не единственный механизм действия барбитуратов, есть основания полагать, что они нарушают функцию и других ионных каналов (Nа, К, Са); 3) также конкурируют с некоторыми возбуждающими медиаторами (глутамат и др.).
Препараты. Раньше к барбитуратам относили много препаратов, сейчас они почти все сняты с производства. В этой группе остались только фенобарбитал и комбинированный препарат, который состоит из диазепама и производного бар-битуровой кислоты реладорм. Хотя в учебнике Харкевича описывается еще этаминал натрия, о нем говориться не будет, так как он вычеркнут из списка лекарственных средств. Итак, фенобарбитал хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, 50% его связывается с белками в основном с альбуминами, хорошо проникает через барьеры, в том числе гематоэнцефалический. Метаболизируется ферментами микросомального аппарата печени, выводится почками в измененном и в 25% в неизмененном виде. Период полувыведения препарата, то есть снижение концентрации в плазме крови на 50% от введенной дозы равен 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 суткам Машковский). Препарат вызывает сон продолжительностью 8 часов. В настоящее время в качестве снотворного фенобарбитал применяют редко , так как в связи с медленным выведением наутро возникает последействие, что выражается в общей слабостью, сонливостью и снижением работоспособности. Зато его можно применять перед операцией для потенцирования средств для наркоза. Он, начиная с 1912 года, до сих пор широко применяется для лечения эпилепсии, в малых дозах он применяется вместе с сосудорасширяющими средствами для лечения начальных стадий гипертонической болезни, спазма сосудов головного мозга; вместе с ненаркотическими анальгетиками при зубной, головной, суставной, мышечной боли и боли, связанной с поражением нервов; вместе со спазмолитиками, например, с папаверином – при спастической боли и т.д. Он входит в состав таблеток «Андипал», «Беллатамин», «Теофедрин» и др. Фенобарбитал вызывает феномен «индукции», то есть повышение активности ферментов микросомального аппарата печени, в связи с чем его применяют при гипербилирубинемии у новорожденных детей для профилактики билирубиновой энцефалопатии. При этом билирубин быстрее инактивируется в печени. Это свойство фенобарбитала иногда используют для ускорения инактивации некоторых средств при острых отравлениях ими. В связи с активацией ферментов печени терапевтический эффект некоторых средств, например, непрямых антикоагулянтов, применяемых на фоне фенобарбитала, ослабляется.В настоящее время в качестве снотворного средства широко применяется реладорм (Маркова).
Проблемы возникающие при применении барбитуратов:
1.Как уже было сказано, они вызывают последействие.
2.Нарушают структуру сна. При длительном применении в достаточных дозах они укорачивают фазу быстрого сна, а при их быстрой отмене компенсатор- но эта фаза удлиняется, в связи с чем возникает феномен «отдачи», который выражается в кошмарных сновидениях, в поверхностном и прерывистом сне. Для уменьшения этого явления в больших дозах и длительно (более месяца) их назначать нельзя, делать короткие перерывы и медленно отменять.
3.К ним быстро развивается привыкание, во-первых, потому что они начи- нают быстро инактивироваться в печени, так как сами повышают активность ее ферментов.
4.При регулярном применении в достаточных дозах через 1-3 месяца они вызывают психическую и физическую зависимость к ним. А при их быстрой отмене возникает тяжелый абстинентный синдром, который может закончиться смертельно. Учитывая это, барбитураты заслуживают к себе внимания и в социальном аспекте.
Производные бензодиазепина.
Они появились в 50- е годы прошлого столетия и являются препаратами второго поколения.
Механизм действия. Главным образом в лимбической системе, являющейся центром формирования эмоций, они возбуждают бензодиазепиновые рецепторы, которые функционально связаны с ГАМК-рецепторами и ионофорами хлора. При этом чувствительность ГАМК-рецепторов повышается к ГАМК, а что будет дальше см. в механизме действия барбитуратов. При этом функциональная активность лимбической системы снижается, нарушается ее связь с другими структурами мозга, вследствие чего снижается эмоциональный фон, больной успокаивается, и засыпает. Их эффект связан также с возбуждением бензодиазепиновых рецепторов в восходящей части ретикулярной формации, что приводит к снижению ее функции, а что это значит, об этом говорилось ранее.
Классификация препаратов основана на фармакокинетике, т.е. на скорости элиминации из организма и степени их кумуляции, а соответственно на выраженности и длительности побочных эффектов, то есть последействия, которое выражается в виде общей и мышечной слабости, снижением умственной и физической работоспособности. К препаратам: 1) коротко действующим относится триазолам (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) к средней продолжительности действия – лоразепам, нозепам, темазепам, нитразепам (t 1 / 2 = от 12 до 24 часов); 3) длительно действующим – феназепам, флуразепам, диазепам (t 1 / 2 = 30-40 ч.). Эти средства все вызывают сон продолжительностью 6-8 часов и в настоящее время в качестве снотворных средств применяются широко. Именно они вытеснили из практической медицины большинство барбитуратов, потому что лучше. А именно: они меньше кумулируют и вызывают в связи с этим менее выраженное последействие, к ним медленнее, чем к барбитуратам, развивается привыкание и лекарственная зависимость, они меньше нарушают «структуру» сна, в связи с чем феномен «отдачи» у них выражен слабо.
В последнее время синтезированы золпидем и зопиклон, это препараты третьего поколения и относятся они к группе снотворных средств разного химического строения. Хотя они и не являются производными бензодиазепина, они также возбуждают бензодиазепиновые рецепторы (один подтип) и похожи по фармакодинамике на производные бензодиазепина. Но в отличии от них они обладают большей избирательностью действия, а лучшей переносимостью. Флумазенил – функциональный антогонист производных бензодиазепина, золпидема и зопиклона (подробно о них в новой книге Харкевича).
Принципы назначения.
Снотворные средства оказывают симптоматическое действие, т.е. устраняют бессонницу, но не устраняют ее причину. Поэтому прежде, чем назначить эти средства, необходимо выяснить причину бессонницы и попытаться ее устранить. Снотворные средства применяют тогда, когда причина бессонницы не ясна или ясна, но ее устранить быстро не возможно, а больному надо помочь.
Выбор снотворного средства.
Если снотворное средство показано, необходимо правильно его выбрать. При юношеской бессоннице применяют снотворные средства более короткого действия, тогда как при старческой бессоннице – более длительного действия.
С одной стороны потребность в снотворных средствах в настоящее время растет, а при их применении возникают, как уже было сказано, много проблем. Поэтому подходить к их назначению в каждом отдельном случае необходимо индивидуально, и больной, получающий снотворные средства, должен находиться под наблюдением.
Острое отравление
Оно, как правило, бывает при умышленном применении больших доз этих средств. Характеризуется угнетением центральной нервной системы, при тяжелом отравлении может развиться кома, когда отсутствует сознание и ослаблена рефлек торная деятельность, угнетены жизненноважные центры, что приводит к уменьшению объема легочной вентиляции и к острой сосудистой слабости. Нарушается функция почек. При остром отравлении этими средствами проводится этиотропная и патогенетическая терапия. К этиотропной терапии относится промывание желудка водой, введение активированного угля, на котором осаждается снотворное средство и замедляется его всасывание. Необходимо также ввести солевое слабительное, например, сернокислую магнезию, которая не всасывается из кишечника, тем самым повышает в нем осмотическое давление, что приводит к увеличению объема химуса, а это раздражает барорецепторы кишечника, и возникает понос. Вместе с химусом выводится и снотворное средство. Для ускорения выведения уже всосавшегося снотворного средства проводят форсированный диурез, который заключается в введении большого количества изотонического раствора хлористого натрия, 5% раствора глюкозы и активного мочегонного средства, например, фуросемида (лазикса). 4% раствор гидрокарбоната натрия также ускоряет выведение снотворного средства. При тяжелом отравлении проводят гемосорбцию или гемодиализ (искусственная почка). Патогенетическая терапия направлена на устранение эффектов, вызванных снотворным средством, и на их профилактику. Для этого вводят функциональные антагонисты, например, аналептик кордиамин или психомоторный стимулятор кофеин-бензоат натрия. Эти средства, стимулируя жизненноважные центры, повышают потребность мозговой ткани в кислороде. Их применяют только при легких форма отравления, когда дыхательный и сосудодвигательный центры не очень угнетены и могут возбудиться функциональными антагонистами. В этом случае повышение потребности мозговой ткани в кислороде нивелируется, т.е. перекрывается восстановлением функции жизненноважных центров. И состояние улучшается. При тяжелом отравлении аналептики или психомоторные стимуляторы противопоказаны в связи с тем, что очень угнетенные центры возбудиться не могут, а потребность в кислороде мозговой ткани все равно растет. При этом увеличивается кислородный дефицит головного мозга, и состояние пациента ухудшается. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. При сосудистой слабости вводят внутривенно прессорные средства, например, мезатон, при сердечной недостаточности – сердечные гликозиды. Из-за уменьшения объема легочной вентиляции может возникнуть пневмония, поэтому таким больным с профилактической целью назначают антибактериальные средства (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.). Прогноз зависит от дозы снотворного средства, своевременного начала лечения и состояния организма.
Хроническое отравление снотворными средствами сопровождается сонливостью, общей слабостью, возможны различные психические нарушения, могут нарушаться функции внутренних органов. Возможно развитие лекарственной зависимости. При лечении этого состояния снотворные средства отменяют постепенно и проводят симптоматическую терапию.
