Госпитальная терапия сердечно сосудистый континуум. Дела сердечные. II. Гемодинамическая перегрузка сердечной мышцы

ГБОУ ВПО СОГМА

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра внутренних болезней № 4.

Зав. каф. д. м. н. п р о ф е с с о р АСТАХОВА З.Т.

Методические указания для проведения практического занятия

со студентами 6 курса лечебного факультета по теме:

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСНОВНЫХ СИНДРОМОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. лЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

(продолжительность занятия 8 часов, первое занятие)

Владикавказ - 2014 - 2015 уч. год.

Методические указания для проведения практического занятия со студентами 6 курса лечебного факультета по теме:

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСНОВНЫХ

СИНДРОМОВ ПРИ ХСН. лЕЧЕНИЕ ХСН.

Цель занятия:

определить понятие и классификацию хронической сердечной недостаточности

рассмотреть общие механизмы возникновения хронической сердечной недостаточности и основные дифференциально-диагностические признаки различных типов хронической сердечной недостаточности

изучить современные методы верификации хронической сердечной недостаточности и определения ее стадии и степени тяжести.

Мотивация актуальности темы:

ХСН наиболее частая причина госпитализации пациентов в кардиологические стационары (практически каждого второго больного - 49%)

В диагнозе ХСН присутствует у 92% больных.

Однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%,т.е. за один год в России умирает от 880 до 986 тысяч больных ХСН.

Кроме того, успехи современной медицины обусловливают «постарение» населения. У пациентов старше 65 лет встречаемость ХСН достигает 10% и является главной причиной инвалидизации и смертности, заметно ухудшает качество жизни и требует значительных финансовых затрат.

Для улучшения качества жизни бальных с ХСН необходима ранняя диагностика и профилактика ХСН, а при наличии клинических проявлений постоянная адекватная терапия.

Определение уровня подготовки студентов:

Второй уровень знаний: методы контроля – письменный опрос (20 мин)

(студенты должны знать:

Основные показатели гемодинамики

1. Конечный систо-лический объем - КСО.

2. Конечный диасто-лический объем - КДО.

3. УО крови = КДО - КСО (КДО (130 мл) – КСО (60 мл)= УО (70 мл).

4. ФВ=УО/КДО (в норме = 0,6 или 60%).

5. Сердечный выброс = УО х ЧСС (5 л/мин).

6. СИ=СВ/S (3 л/мин / кв. метр).

7. Среднее АД=ДАД+1/3 пульсового АД.

8. ОПСС (в большом круге)= среднее АД/СВ (в норме от 700 до 1600 (дин с см) -5 .

9. Сократимость - степень и скорость укорочения волн миокарда (в клинике судят по ФВ и скорости циркуляторного укорочения волокон левого желудочка).

11. Постнагрузка - степень напряжения миокарда во время систолы, т.е. сила сопротивления укорочению волокон миокарда; зависит от давления и объема полости, толщины стенки ЛЖ в момент открытия аортального клапана.

ХСН (определение ВНОК)

Заболевание с комплексом характерных симптомов (одышка, утомляемость, снижение физической активности, отеки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а так же дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем.

Классификация причин развития ХНК (по Н.М. Мухарлямову, 1987 г.)

I. Поражение сердечной мышцы (миокардиальная недостаточность):

а. первичная (миокардиты, ДКМП);

б. вторичная (атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз, гипо- или гипертиреоз, поражение сердца при системных заболеваниях соединительной ткани, токсикоаллергические поражения миокарда).

II. Гемодинамическая перегрузка сердечной мышцы:

а. давлением (стеноз митрального, трикуспидального клапанов, устья аорты и легочной артерии, гипертония малого или большого круга кровообращения);

б. объемом (недостаточность клапанов сердца, внутрисердечные шунты);

в. комбинированная (сложные пороки сердца, комбинация патологических процессов, приводящих к перегрузке давлением или объемом).

III. Нарушение диастолического наполнения желудочков:

а. Адгезивный перикардит

б. Рестриктивныекардиомиопатии.

Наиболее частой причиной ХСН является ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС) - 60%. На втором месте -клапанные пороки сердца (14%), затем дилатационная кардиомиопатия (11%). Единый сердечно-сосудистый континуум, или непрерывное развитие сердечно­сосудистых заболеваний - от факторов риска до гибели пациента.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ КОНТИНУУМ

Факторы риска, основными из которых необходимо признать АГ, дислипидемию и диабет, провоцируют развитие ИБС, которая может осложняться ОИМ. В итоге теряются сократительные элементы, развивается ремоделирование ЛЖ, затем ХСН и пациент погибает. Второй сценарий после ОИМ и при развившейся ХСН - это аритмическая, внезапная гибель больного. Возможны и более короткие связи, например, от АГ к гипертрофии ЛЖ, его дисфункции и затем к ХСН. От хронической формы ИБС к гибернации ми­окарда, той же дисфункции ЛЖ и декомпенсации.

Классификации ХСН.

Классификация В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско (1935):

СТАДИЯ I – начальная, скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся только при физической нагрузке (одышка, сердцебиение, чрезмерная утомляемость). В покое эти явления исчезают. Гемодинамика не нарушена.

СТАДИЯ II – выраженная длительная недостаточность кровообращения, нарушения гемодинамики (застой в малом и большом круге кровообращения) выражены в покое.

период А – признаки недостаточности кровообращения в покое выражены умеренно. Нарушения гемодинамики лишь в одном из отделов сердечно-сосудистой системы (в большом или малом круге кровообращения).

период Б – окончание длительной стадии, выраженные гемодинамические нарушения, в которые вовлечена вся сердечно-сосудистая система (и большой,и малый круг кровообращения).

СТАДИЯ III – конечная, дистрофическая с тяжелыми нарушениями гемодинамики, стойкими изменениями обмена веществ и необратимыми изменениями в структуре органов и тканей.

период А – характеризуется выраженными признаками ХСН в покое, наличием распространенных явлений декомпенсации по двум кругам кровообращения и расстройствами гемодинамики. Однако при активной комплексной терапии удается существенно устранить выраженность застоя, стабилизировать гемодинамику и постепенно восстановить функции жизненно важных органов.

период Б – необратимые изменения.

Функциональная классификация ХСН (1964):

I ФК – больной не испытывает ограничений в физической активности. Обычные нагрузки не провоцируют возникновения слабости (дурноты), сердцебиения, одышки или ангинозных болей.

II ФК – умеренное ограничение физических нагрузок. Больной комфортно чувствует себя в состоянии покоя, но выполнение обычных физических нагрузок вызывает слабость (дурноту), сердцебиение, одышку или ангинозные боли.

III ФК – выраженное ограничение физических нагрузок. Больной чувствует себя в состоянии покоя, но меньше, чем обычно физические нагрузки приводят к развитию слабости (дурноты), сердцебиения, одышки или ангинозных болей.

IV ФК – неспособность выполнять какие-либо нагрузки без появления дискомфорта. Симптомы сердечной недостаточности или синдром стенокардии могут прояв

Т.о., функциональная классификация ХСН отражает способность больных к выполнению физических нагрузок и очерчивает степень изменений функциональных резервов организма, что особенно важно при оценке динамики состояния больных.

Основные причины развития ХСН

(Н.М.Мухарлямов, 1978; Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский, 1995):

1.Поражение миокарда (преимущественно систолическая недостаточность):

· миокардиты;

· дилатационная кардиомиопатия;

· миокардиодистрофия;

· ИБС (атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз)

2.Перегрузка давлением (систолическая);

· артериальная гипертензия (системная и легочная);

· аортальный стеноз (подклапанный, клапанный, надклапанный)

· сужение устья легочной артерии

3.Перегрузка объемом (диастолическая):

· аортальная или митральная регургитация;

· дефект межжелудочковой перегородки;

· открытый артериальный проток

4.Комбинированная перегрузка.

5.Нарушение диастолического наполнения желудочков (диастолическая недостаточность):

· гипертрофическая кардиомиопатия;

· рестриктивная кардиомиопатия;

· гипертоническое сердце (при отсутствии дилатации ЛЖ);

· изолированный митральный стеноз;

· перикардит (экссудативный и констриктивный).

6.Состояния с высоким сердечным выбросом:

· тиреотоксикоз;

· анемия;

· массивное ожирение;

· цирроз печени.

Принципы диагностики ХСН

Наличие характерных клинических симптомов СН (главным образом одышки, утомляемости ограничения физической активности и отеков лодыжек)

Объективного доказательства того, что эти симптомы связаны с поражением сердца, а не каких либо других органов (легких, анемией, почечной недостаточностью)

В сомнительных случаях подтверждает диагноз положительный ответ на лечение

Маколкин В. И., член-корреспондент РАМН, профессор

Современная концепция сердечно-сосудистого континуума

Исследования второй половины ХХ века выдви-нули концепцию «факторов риска». Факторы рис-ка являются универсальными для таких заболева-ний, как ИБС, цереброваскулярные заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Убедительно доказана связь указанных заболеваний с гиперхолестери-немией или увеличением холестерина (ХС) липоп-ротеидов низкой плотности (ЛПНП), низким уров-нем ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), курением и сахарным диабетом, а также избыточ-ного содержания триглицеридов, гомоцистеина, С-реактивного белка. Клиницистам давно извест-но, что у лиц, длительно страдающих АГ, с гораздо большей частотой развиваются инфаркт миокарда, мозговой инсульт, изменения сосудов глазного дна, ХСН и почечная недостаточность. Эта закономер-ность хорошо демонстрируется предложенной в 1991 г. Dzau и Braunwald схемой «сердечно-со-судистого континуума», представляющего собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска и заканчивающихся развитием тяжелой ХСН (рис. 1). Эта цепь может быть прерва-на на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью.

С позиций современных знаний движущим фактором, ведущим к поступательному движе-нию в цепи сердечно-сосудистого континуума, прежде всего следует назвать широкий спектр расстройств нейрогормональной регуляции. Эти расстройства выражаются в нарушении баланса прессорных и вазодилатирующих факторов. К пер-вым из них относятся катехоламины, ангиотензин II, альдостерон, вазопрессин, система эндотели-нов, фактор роста, аргинин-вазопрессин, система цитокинов, ингибитор активатора плазминогена. Ко вторым - система натрийуретических пепти-дов, простациклин, брадикинин, тканевой акти-ватор плазминогена, монооксид азота, адрено-медуллин. Это нарушение баланса наблюдается как на плазменном (циркулирующем) уровне, так и на тканевом уровне. При этом если эффекты цир-кулирующих систем носят приспособительный и кратковременный характер, то тканевые системы вызывают хронические неблагоприятные и трудно устранимые последствия.

В настоящее время имеется достаточное коли-чество препаратов, применяющихся для лечения пациентов на различных этапах сердечно-сосу-дистого континуума. Вместе с тем в последнее время наши взгляды на выбор оптимального препа-рата в клинической практике претерпевают неко-торые изменения.

Выбор препарата для пациентов с АГ и сопутствующей ИБС

После публикации результатов исследований INVEST и ASCOT некоторые эксперты высказыва-ют мнение о том, что р-адреноблокаторы (в част-ности, широко используемый в России атенолол) на сегодняшний день более не должны рассмат-риваться как препараты первого ряда у пациен-тов с артериальной гипертонией. Исследование ASCOT ярко продемонстрировало, что при назна-чении пациентам с АГ «новых» препаратов (про-лонгированного антагониста кальция и ингибитора АПФ) общая смертность, а также число сердеч-но-сосудистых осложнений, включая мозговой инсульт, оказывается достоверно ниже, чем при применении «старых» препаратов - атенолола и тиазидного диуретика.

Рисунок 1. Кардиоваскулярный континуум

Рисунок 2. Изоптин СР и атенолол в равной степени уменьшают смертность и сердечно сосудистые осложнения (исследование INVEST)

Рисунок 3. Количество приступов стенокардии в исследовании INVEST

Большим событием для медицинской обще-ственности явилась публикация результатов исследования INVEST. Цель данного исследова-ния заключалась в сравнении влияния на исходы больных ИБС пролонгированного ритмзамедляющего антагониста кальция Изоптина СР и р-адреноблокатора атенолола. В исследование включались пациенты в возрасте старше 50 лет (треть больных была старше 70 лет), страдающие АГ и ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе - в 32 %, стабильная стенокардия - в 66 %> случаев). У 28 %> больных был сахарный диабет, в 56 %> отмечалась гиперхолестеринемия. Обращает на себя боль-шое количество женщин (52 %), у всех пациентов индекс массы тела был более 29 кг/м 2 . Статины получали всего 37 % больных, а антигипертензив-ная терапия не проводилась вообще у 15 %>. Таким образом, это были достаточно тяжелые больные, с большим количеством факторов риска и недо-статочно хорошо леченные. Всего в исследо-вании приняло участие 22576 пациентов с АГ и ИБС. На 1-й ступени лечения больным 1 группы назначался Изоптин СР в дозе 240 мг, больным 2 группы - атенолол в дозе 50 мг. На 2-й ступени лечения, если АД не достигало целевых значений (<140/90 мм рт. ст.), больным, получавшим Изоптин СР 240 мг (1 группа), добавлялся трандолаприл (Гоптен) 2 мг, а больным, получавшим 50 мг атено-лола (2 группа) - гидрохлортиазид в дозе 25 мг. Интересно отметить, что через два года на моно-терапии Изоптином СР осталось 16 %, а на тера-пии атенололом -15 %>. На 3-й ступени больным, получавшим Изоптин СР начально по 240 мг, доза препарата увеличивалась до 360 мг +4 мг тран-долаприла, а больным с начальной терапией атенололом увеличивали дозу этого препара-та до 100 мг, а дозу гидрохлортиазида - до 50 мг. На последнем этапе больным 1-й группы в случае необходимости к проводимой терапии добавля-ли 25 мг гидрохлортиазида, а больным 2-й груп-пы - 2 мг трандолаприла. На финальном этапе исследования тройная комбинация препаратов была у 51°% больных 1-й группы и у 52 %> больных 2-й группы.

Сравнение частоты снижения АД до целевых величин отчетливо показывает пре имущества комбинированной терапии в иссле-довании: в группе Изоптина СР целевые величи-ны САД достигнуты в 65 %, ДАД - в 88,5 °° случаев; сходные величины получены и в группе больных, получавших изначально атенолол. Таким образом, исследование INVEST проде-монстрировало, что недигидропиридиновые АК (Изоптин СР) могут широко использоваться при лечении больных АГ, сочетающейся с ИБС.

Выбор ингибитора АПФ пациенту после перенесенного инфаркта миокарда.

Подбор терапии пациенту после перене-сенного острого инфаркта миокарда является крайне ответственной задачей. Несмотря на то, что на сегодняшний день иАПФ относятся к пре-паратам, которые должны в обязательном поряд-ке быть назначены таким пациентам, сохраняется целый ряд вопросов по срокам назначения этих препаратов таким больным, критериям выбора иАПФ постинфарктным больным, тактике подбо-ра эффективных дозировок. В этой связи большое значение имеют результаты рандомизированно-го двойного слепого плацебо-контролируемого исследования TRACE (рис. 4), в котором изучалось влияние трандолаприла (Гоптена) на смертность у 1749 пациентов с острым инфарктом миокарда, имеющих дисфункцию левого желудочка (фрак-ция выброса <35 %). Препарат назначался со 2-6 дня после перенесенного инфаркта миокарда в дозе 1-4 мг/сут в один прием, наблюдение про-должалось в течение 2-4 лет. В результате терапии Гоптеном этой тяжелой группы пациентов отмече-но снижение частоты общей смертности на 22 %, смертности в результате сердечно-сосудистых осложнений - на 25 %, внезапной смерти - на 24 %, повторных инфарктов миокарда - на 14 %, сер-дечной недостаточности - на 29 %. При анализе состояния больных, которые лечились Гоптеном от 2 до 4 лет, отмечено дальнейшее увеличение продолжительности жизни на 27 % (то есть паци-енты, леченные Гоптеном, жили в среднем на 15,3 месяцев дольше, чем получавшие плацебо). Более того, было показано, что у пациентов с сопутству-ющей АГ, перенесших инфаркт миокарда, выжи-ваемость в группе Гоптена была выше, чем при приеме плацебо, на 41%%! Кроме того, отдельно следует отметить, что терапия Гоптеном снизила частоту возникновения предсердной фибрилля-ции у наблюдаемых пациентов на 55 %. Столь убе-дительные данные по терапии Гоптеном пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, име-ющих левожелудочковую дисфункцию, позволили включить его в последние «Рекомендации по диа-гностике и лечению сердечной недостаточности» Европейского общества кардиологов.

Рисунок 4. Влияние терапии Гоптеном на прогноз пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, в исследовании TRACE

Терапия АГ у пациентов с метаболическим синдромом

Как известно, увеличение массы тела сопро-вождается закономерным повышением АД. С дру-гой стороны, хорошо известно, что наличие АГ способствует повышению массы тела. Оба эти процесса (АГ и увеличение массы тела) взаимо-связаны, при этом важная роль в этом взаимодей-ствии отводится инсулинорезистентности тканей и компенсаторной гиперинсулинемии, обуслов-ливающей прежде всего повышение тонуса сим-патической нервной системы. Гиперинсулинемия, в свою очередь, способствует формированию гипертрофии миокарда левого желудочка - неза-висимого фактора риска неблагоприятных исхо-дов заболеваний сердечно-сосудистой системы. Гиперинсулинемия также способствует формиро-ванию так называемой «липидной триады» - повы-шению триглицеридов и общего холестерина и снижению липопротеидов высокой плотности, одного из факторов риска возникновения ИБС. Поэтому введенное в последние годы понятие «метаболического синдрома», включающее соче-тание абдоминального ожирения, АГ, нарушений углеводного и липидного обмена, является весьма актуальным, так как позволяет сконцентрировать внимание на основных факторах риска осложне-ний у таких пациентов.

Роль иАПФ в терапии пациентов с метаболиче-ским синдромом трудно переоценить. Препараты этого класса, помимо выраженного антигипертен-зивного действия и снижения гипертрофии левого желудочка, обладают целым комплексом поло-жительных метаболических эффектов: повышают чувствительность тканей к инсулину, оказывают благоприятное влияние на углеводный и липидный спектр. Так, в открытом исследовании TRANS назна-чение Гоптена (трандалоприла) в дозе 2 мг в сутки в течение 12 недель 340 больным с избыточной мас-сой тела и АГ (95 < ДАД < 115 мм рт. ст.) позволило достичь снижения САД в среднем на 18,6 мм рт. ст. и ДАД на 16,8 мм рт. ст. При этом у больных умень-шилась масса тела в среднем на 1 кг, значительно снизились общий холестерин, триглицериды и глю-коза сыворотки.

Помимо ингибиторов АПФ, метаболически ней-тральными препаратами являются антагонисты кальция. С другой стороны, антагонисты кальция. С другой стороны, накоплены убедитель- ные свидетельства негативного влияния р-адре-ноблокаторов и диуретиков на метаболические параметры у больных с артериальной гипертен-зией. В этой связи в последнее время неоднократ-но подчеркивалось, что применение препаратов этих классов у пациентов с метаболическим син-дромом и сахарным диабетом оправдано только в случаях, когда неэффективна терапия метабо-лически нейтральными препаратами - иАПФ, АРА и антагонистами кальция.

От эффективного контроля артериального давления - к оптимальной органопротекции

Ключевой задачей антигипертензивной терапии является не только достижение целевых цифр АД и профилактика сердечно-сосудистых событий, но и защита органов-мишеней, а значит, снижение рисков и увеличение продолжительности жизни пациентов. С этой задачей гораздо лучше справ-ляется не монотерапия, а комбинация нескольких лекарственных препаратов, так как взаимодопол-няющее действие компонентов может обеспечить наиболее комплексное действие.

С учетом этих критериев предпочтение следует отдавать фиксированным комбинированным пре-паратам. В этом случае заведомо используются целесообразные комбинации препаратов в опти-мальных терапевтических дозах, не требуется тит-рование дозы, повышается приверженность боль-ного лечению за счет простоты приема.

На сегодняшний день в России наиболее хорошо известной врачам является комбинация иАПФ и диуретика. Вместе с тем к целесообраз-ным комбинациям относят также сочетание АРА и диуретика, антагониста кальция и диуретика, р-адреноблокатора и диуретика (следует учи-тывать возможные негативные метаболические эффекты такой комбинации), дигидропиридиново-го антагониста кальция и р-адреноблокатора, и, наконец, антагониста кальция и иАПФ. На послед-ней комбинации есть смысл остановиться подроб-нее, так как данное сочетание не столь хорошо знакомо российским врачам. Между тем оправ-данность такого сочетания определяется целым рядом факторов:

Как антагонист кальция, так и иАПФ улучша-ют функцию эндотелия за счет уменьшения вазоконстрикторного эффекта эндотелина, повышения секреции оксида азота, снижения действия ангиотензина II на сосудистую стенку и «смягчения» влияния оксидативного стресса на холестерин крови;

Снижается синтез коллагена и повышается податливость стенок сердца;

Уменьшается развитие метаболических ос-ложнений и снижается наклонность к претибиальным отекам.

В России единственным представителем этой перспективной комбинации является препарат Тарка, поэтому органопротективные свойства комбинации иАПФ и антагониста кальция мы рас-смотрим на этом примере. Прежде всего следует отметить мощное антигипертензивное действие Тарки. Сравнительное исследование антигипер-тензивной эффективности трандолаприла, верапа-мила СР и Тарки продемонстрировало значитель-но большее снижение как систолического (-18,1 мм рт. ст.), так и диастолического (-11,1 мм рт. ст.) артериального давления в группе Тарки (рис. 5) по сравнению с терапией монокомпонентами. При этом, как отмечалось выше, и трандолаприл, и верапамил СР являются наиболее длительно действующими препаратами из групп ингибито-ров АПФ и антагонистов кальция, благодаря чему Тарка обеспечивает истинный 24-часовой кон-троль артериального давления. Существенное значение имеет также очень высокий профиль безопасности Тарки. В исследовании убедитель-но показано, что частота побочных эффектов при применении Тарки ни в коей мере не превыша-ет побочные эффекты, свойственные каждому из составляющих комбинацию. Более того, в ряде случаев побочные эффекты даже встречаются реже, нежели это наблюдается при использова-нии каждого составляющего компонента (табл. 1). Это объясняется взаимодополняющим действием составляющих препарата на различные систе-мы организма, что может позволить нивелировать негативное действие каждого из компонентов.

Рисунок 5. Антигипертензивная эффективность Тарки и её компонентов

Мощный антигипертензивный эффект Тарки и отличная переносимость позволяют предположить, что данный комбинированный препарат может слу-жить оптимальным выбором при терапии пациентов либо с изначально высокими цифрами артериаль-ного давления, либо при неэффективности пред-шествующей монотерапии. Крайне важно отметить, что из всех имеющихся в нашем распоряжении препаратов Тарка обладает, пожалуй, наиболее отчетливым нефропротективным действием. Это связано с потенцированием нефропротективно-го действия составляющих Тарки - иАПФ Гоптена и антагониста кальция Изоптина СР. Последний является единственным антагонистом кальция, который оказывает вазодилатирующее действие на эфферентную артериолу клубочка, что пре-пятствует развитию внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации (факторов, ведущих к прогрес-сированию поражения почек). В исследовании Barkis et al. сравнивался антипротеинурический эффект Тарки по сравнению с монотерапией Гоптеном или Изоптином СР. После одного года терапии выявлено достоверно большее снижение протеинурии в группе Тарки (-62±10 %) по сравне-нию с группой Изоптина СР (-27±8 %>) или Гоптена (-33±8 %>). В конце исследования степень снижения АД была одинаковой во всех трех группах больных, при этом выраженность уменьшения протеинурии не зависела от снижения АД.

Другим весьма существенным преимуществом, выгодно отличающим Тарку от многих других ком-бинаций, является ее метаболическая нейтраль-ность. Weidman et al., исследуя больных различно-го возраста, имевших АГ и сахарный диабет 2 типа, отметили отсутствие отрицательного влияния Тарки (в противоположность сочетанию (3-адреноблока-тора с диуретиком) на липидный профиль (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плот-ности и триглицериды). В исследовании TRAVEND изучалось влияние Тарки по сравнению с комби-нацией эналаприла и гидрохлортиазида на АД и параметры углеводного обмена в крови у боль-ных сахарным диабетом 2 типа, имеющих альбу-минурию. В исследование, продолжавшееся 6 мес, было включено 103 больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся альбуми-нурией. Больные опытной группы получали Тарку, в контрольной группе назначался эналаприл 20 мг в сочетании с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг. Спустя 6 мес лечения степень снижения АД в обе-их группах не различалась, при этом был отмечен более высокий уровень гликемического контро-ля в группе больных, получавших Тарку. У этих же больных показатели HbA 1 c не изменялись, тогда как у лиц, получавших комбинацию иАПФ и диуре-тика, было отмечено отчетливое увеличение HbA 1 c .

В качестве яркого примера кардиопротектив-ных свойств Тарки приведем результаты иссле-дования Hansen F, Hagerup L. еt al., в котором изу-чалась возможность предупреждать большие сердечно-сосудистые «события» у 100 больных с высоким риском осложнений (больные вклю-чались в исследование спустя 3-10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда и имели признаки застойной сердечной недоста-точности). В течение 3 месяцев две группы больных получали следующую схему терапии: в течение 1-го месяца - трандолаприл (Гоптен) 1 мг или его комбинацию с Изоптином СР (240 мг); в течение 2-го и 3- го месяцев - Гоптен в суточной дозе 2 мг или же его комбинацию с Изоптином СР (360 мг). Кардиопротективный эффект при назначении ком-бинации препаратов был выше, нежели при назна-чении одного ингибитора АПФ: повторный инфаркт миокарда развивался, соответственно, в 14 и 2 % случаев; нестабильная стенокардия отмечена у 18 и 6 %; повторное назначение препаратов вследствие прогрессирования сердечной недо-статочности - у 12 и 4 %>. Различия между группами, несмотря на небольшое количество включенных пациентов, были высоко достоверны (р=0,01). Это позволяет сделать обоснованный вывод о пре-имуществе комбинации (Тарка) перед монотера-пией ингибитором АПФ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих признаки застой-ной сердечной недостаточности.

Заключение

Опубликованные в последнее время резуль-таты крупных исследований определяют новые тенденции терапии артериальной гипертензии. На первые роли в терапии выходят пролонгиро-ванные антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, в то время как позиции (- адреноблокаторов несколько ослабли. Кроме того, в качестве тера-пии первого выбора все чаще рекомендуется использовать фиксированные комбинации анти-гипертензивных препаратов. Хочется выразить надежду, что следование современным тенден-циям лечения артериальной гипертензии будет способствовать дальнейшему повышению эффек-тивности антигипертензивной терапии в реальной клинической практике.

Не быть в тягость близким,
Не давать советы,
Оставаться самим собой,
Не заставлять себя ждать,
Не говорить о своих болезнях.

Е. М. Тареев

Во второй половине XX века значительно изменился возрастной состав населения: из-за увеличения продолжительности жизни на долю лиц пожилого и старческого — нетрудоспособного — возраста теперь приходится до 71,8% . Известно, что болезни сердечно-сосудистой системы, в том числе инфаркт миокарда и мозговой инсульт, занимают лидирующее место в структуре смертности. Такие факторы риска и заболевания, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и/или сахарный диабет, не могут быть мононозологией — появляется коморбидность, то есть дополнительные клинические состояния, которые всегда изменяют течение основного заболевания. В пожилом возрасте чаще всего диагностируется хроническая ишемия мозга и значительно реже — легкие или умеренные сосудистые когнитивные расстройства. Дело в том, что из-за расстройств памяти и других когнитивных функций эти пациенты не обращаются к врачам несмотря на наличие артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), атеросклеротической или ишемической болезни сердца (ИБС) . Взаимосвязь между кардиальными и церебральными нарушениями давно известна. Кардиоцеребральный синдром, подробно изученный В. М. Яковлевым, дал толчок к развитию кардионеврологии — изучению неврологических расстройств при сердечно-сосудистых заболеваниях . Сердечно-сосудистый континуум — общность динамического развития сердечно-сосудистых изменений, а значит, и общность коррекции. Первый этап — это изменение стиля жизни: борьба с ожирением, увеличение физической активности, воздействие на контролируемые факторы риска (лечение АГ, СД, дислипидемии). Стандарты лечения таких пациентов хорошо известны: коррекция АГ, статины, антитромбоцитарные средства.

При таких заболеваниях, как АГ, СД, сопровождаемых нарушением микроциркуляции и дисфункцией эндотелия, происходит поражение мелких сосудов головного мозга, что ведет к возникновению сосудистых когнитивных расстройств. Неспецифическая терапия таких расстройств основывается на выборе препаратов, действие которых направлено на снижение выраженности гипоксии и церебральной ишемии . Одним из эффективных нейрометаболических препаратов для лечения когнитивных нарушений является Актовегин®.

Впервые Актовегин® был разработан и запатентован в 1956 году. Этот препарат представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодериват крови телят, в составе которого более 200 биологически активных компонентов, в том числе аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, инозитолфосфоолигосахариды, продукты обмена жиров и углеводов, свободные жирные кислоты, а кроме того, витамины и большое число микро- и макроэлементов. Молекулярные массы органических соединений не превышают 5000 дальтон. Технология получения гемодиализата исключает наличие белковых и других компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами .

Актовегин® увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря чему энергообмен клеток переводится в сторону аэробного гликолиза и тормозится окисление свободных жирных кислот, что способствует активизации энергетического метаболизма. Одновременно увеличивается содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ) в условиях ишемии и тем самым восполняется энергетический дефицит . Обладая инсулиноподобным действием, Актовегин® стимулирует транспорт глюкозы через мембрану, не задействуя при этом рецепторы инсулина . Кроме того, отмечается явно выраженный антиоксидантный эффект, являющийся составной частью нейропротективного действия препарата: снижается уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы-3) и сдерживается образование активных форм кислорода в клетках . Недавние работы показали, что Актовегин® ингибирует активность полимеразы поли-АДФ-рибозы — ядерного фермента, при избыточной активации которого могут запускаться процессы клеточной гибели в случае таких состояний, как цереброваскулярные заболевания и диабетическая полинейропатия . Установлено, что препарат способен вызывать модуляцию активности нуклеарного фактора NF-kB, играющего важную роль в регуляции процессов апоптоза и воспаления . Помимо этого Актовегин® улучшает микроциркуляцию в тканях, позитивно воздействуя на эндотелий сосудов . Хорошо известны ранозаживляющие и репаративные эффекты от приема данного препарата.

Особую роль играет магний, являющийся обязательным участником синтеза клеточных пептидов, он входит в состав 13 металлопротеинов, более 300 ферментов, в том числе в состав глутатионсинтазы, осуществляющей превращение глутамата в глутамин . Актовегин®, обладая инсулиноподобным действием, стимулирует клеточный метаболизм, а также повышает потребление кислорода и выработку энергии. Эффекты описаны для различных органов и тканей, что подтверждает представление о препарате как о стимуляторе выработки энергии в различных тканях, находящихся в состоянии ишемии .

Актовегин® обладает плейотропным эффектом, что обеспечивается нейропротективными и метаболическими свойствами препарата, которые реализуются за счет инсулиноподобной, антигипоксической, антиоксидантной активности, а также способности улучшать микроциркуляцию в тканях и, как следствие, позитивного воздействия на эндотелий сосудов . Этот компонент плейотропного эффекта особенно важен, поскольку микрососудистые нарушения играют определенную роль в патогенезе различных заболеваний, в частности инсульта, хронической ишемии мозга, ИБС и диабетической полиневропатии.

В последние годы взаимосвязь между ишемической болезнью сердца и нарушениями когнитивных функций уже не оспаривается. Нормализация уровня артериального давления считается одним из наиболее эффективных способов профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств. Однако и в этом случае когнитивные нарушения могут сохраняться, что не только способствует сокращению продолжительности жизни пациентов и снижению ее качества, но и вызывает у них сомнения в необходимости лечения.

Таким образом, медикаментозная коррекция нарушений микроциркуляции есть не что иное, как патогенетически обоснованная стратегия лечения артериальной гипертензии . Наглядно показано, что нарушения в системе микроциркуляции относятся к наиболее распространенным формам поражения органов-мишеней у тех пациентов, которые не получали антигипертензивную терапию. Современные способы лечения в подавляющем большинстве случаев позволяют достичь целевых значений артериального давления, но сохраняющиеся у некоторых пациентов когнитивные нарушения требуют применения дополнительных лекарственных средств нейрометаболического типа действия. Одним из препаратов данной группы является Актовегин®, который не только способствует регрессу когнитивных нарушений, но и оказывает положительное влияние на состояние сосудов микроциркуляторного русла, улучшая параметры микрогемодинамики и вазомоторной активности микрососудистого эндотелия .

В работе Е. Д. Остроумовой и соавт. отмечается, что применение препарата Актовегин® для лечения когнитивных нарушений, возникших на фоне артериальной гипертензии, приводило к субъективному и объективному улучшению памяти и внимания, причем этот эффект сохранялся в течение шести месяцев после окончания приема препарата .

При ведении пациента с кардиальной патологией очень важно иметь возможность усилить энергетические процессы метаболизма в миокарде именно с помощью лекарственных препаратов, существенно не влияющих на гемодинамику и не обладающих отрицательным хроно- и инотропным действием. Этот подход может быть особенно эффективен у больных ИБС, когда максимальные значения доз антиишемических средств, обладающих влиянием на гемодинамику, уже достигнуты, а положительный клинический эффект еще не получен. Основными энергетическими субстратами в миокарде являются глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК), конечным продуктом их распада — ацетилкоэнзим-А, вступающий в цикл Кребса в митохондриях с образованием АТФ. При достаточном поступлении кислорода таким энергетическим субстратом должны быть СЖК, которые служат источником 60-80% АТФ. В случае умеренной ишемии аэробное окисление СЖК и глюкозы снижается, основным источником АТФ становится анаэробный гликолиз, и тогда запасы гликогена мобилизуются на его поддержку. Следует отметить, что при полной окклюзии сосуда анаэробный гликолиз остается единственным источником образования энергии. Таким образом, при угнетении аэробной энергопродукции наиболее адаптивную роль играет анаэробный гликолиз, что обусловливает целесо-образность назначения цитопротективных препаратов с антиоксидантным эффектом уже на ранних этапах развития ишемии миокарда.

Установлено, что у больных ИБС ослабляется антиоксидантная защита (АОЗ), что ведет к накоплению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Чем тяжелее протекает ИБС, тем выше степень соотношения ПОЛ и АОЗ, коррелирующих с тяжестью заболевания. Так, при наличии стабильной стенокардии уже начинается снижение активности антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы, а при более тяжелых формах ИБС, остром инфаркте миокарда (ОИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) этот процесс усиливается. Применение антиоксидантов, в частности препарата Актовегин®, приводит к блокированию активации свободных радикалов и перекисного окисления липидов клеточных мембран, имеющих место при развитии ОИМ, острых нарушений регионального и общего кровообращения. При стабильном течении ИБС критериями включения препарата Актовегин® в схему терапии являются: отсутствие эффекта от традиционных способов лечения; возникновение нарушений ритма и проводимости, развитие сердечной недостаточности; ухудшение течения ИБС (медленно прогрессирующая стенокардия); сочетание ИБС с АГ, СД, хронической обструктивной болезнью легких, хроническими заболеваниями печени. В таких случаях Актовегин® можно назначать внутрь по 200 мг (1 таблетка) 3 раза в день в течение не менее 3-4 недель. В отделениях интенсивной терапии уже накоплен достаточный клинический опыт, который позволяет рекомендовать введение высоких доз препарата Актовегин® (от 800-1200 мг до 2-4 г). При ургентных состояниях этот препарат можно назначать внутривенно в качестве дополнительного лечения следующих заболеваний: ОИМ после проведения тромболизиса, для профилактики синдрома реперфузии; ОИМ с нарушениями ритма и проводимости, развитием сердечной недостаточности; нестабильная стенокардия при невозможности назначения максимальных целевых доз антиангинальных препаратов; после остановки кровообращения и асфиксии; ХСН IIБ-III, III-IV функциональных классов; кардиальный синдром Х.

При ИБС нередко возникают микроциркуляторные нарушения. Применение препарата Актовегин® способствует улучшению микроциркуляции — по-видимому, за счет улучшения аэробного обмена сосудистого эндотелия. Этот процесс сопровождается высвобождением мощных вазодилататоров — оксида азота и простациклина, что приводит к улучшению перфузии органов и тканей, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления, а кроме того, создаются условия для снижения сопротивления сердечного выброса и уменьшения потребности миокарда в кислороде . Самые положительные эффекты были получены в результате назначения препарата Актовегин® больным ОИМ с признаками сердечной недостаточности и высокими градациями желудочковых аритмий. Современное лечение ОИМ предполагает проведение реканализации тромбированных коронарных артерий с помощью тромболитической терапии и/или чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики с установкой стента или без него. Однако в более чем 30% случаев восстановление коронарного кровотока приводит к развитию синдрома реперфузии, что обусловлено резким возрастанием поступления кислорода и неспособностью кардиомиоцитов утилизировать его. В результате повреждаются липиды мембран и функционально важные белки, в частности, входящие в состав цитохромной дыхательной цепи и миоглобина, нуклеиновых кислот и других структур кардиомиоцитов . Кроме того, при реперфузии избыточное количество СЖК ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс с образованием 95% АТФ за счет их окисления. При этом повышается концентрация СЖК в ишемизированной зоне, что приводит к реперфузионному повреждению миокарда и развитию опасных нарушений ритма, вплоть до аритмогенной внезапной смерти.

Таким образом, назначение препарата Актовегин® для лечения ИБС является патогенетически обоснованным. Препарат, применявшийся в остром периоде ОИМ по 400 мг в сутки внутривенно капельно, достоверно значимо снижал риск желудочковых аритмий уже через 5 дней. Подобная терапия в случаях ОИМ с осложненным течением безопасна и эффективна. Подтверждено двунаправленное положительное действие препарата Актовегин®: уменьшение проявления электрической нестабильности миокарда и улучшение его глобальной сократительной способности. Это объясняется положительным воздействием как на сохранение энергетического потенциала кардиомиоцитов в условиях ишемии, так и на снабжение поврежденной клетки глюкозой и нормализацию метаболизма. На основании клинических результатов Актовегин® может быть рекомендован для лечения ОИМ осложненного течения в качестве дополнения к базисной терапии .

При изучении действия препарата Актовегин® в отношении когнитивных функций у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и наличием сопутствующей артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и гемодинамически значимых стенозов сонных артерий выяснилось, что наибольшая динамика показателей когнитивных функций отмечалась в тех случаях, когда диабет сочетался с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми факторами риска. Причиной когнитивных нарушений у этой категории пациентов, наряду с другими факторами, является тканевая гипоксия, обусловленная макро- и микрососудистым повреждением. Вероятно, улучшая параметры микроциркуляторного кровотока, Актовегин® оказывает дополнительный положительный эффект при сосудистых когнитивных расстройствах, приводящих к поражению сосудов малого калибра. Таким образом, эффекты препарата Актовегин® объясняются плейотропным механизмом его действия, в котором особое место отводится активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов , снижению окислительного стресса и апоптоза, а также увеличению числа синаптических связей между нейронами . В коррекции когнитивных нарушений не последнюю роль играет улучшение различных параметров кровотока в системе микроциркуляторного русла головного мозга. Это свидетельствует о том, что функциональное состояние микрососудистого русла кожи может отражать состояние процессов микроциркуляции в других органах и системах .

Интересно применение препарата Актовегин® при диабетической полинейропатии (ДПН). ДПН является одним из самых частых осложнений СД и в случае неудовлетворительного наблюдения за состоянием больного неизбежно приводит к синдрому диабетической стопы и ампутации конечности. Появление первых симптомов ДПН не связано напрямую с длительностью СД. Зачастую нарушение функции нервов возникает достаточно быстро и при отсутствии выраженных жалоб со стороны пациента своевременно не диагностируется. Контроль уровня сахара не всегда является единственной мерой, предотвращающей или замедляющей развитие ДПН. Учитывая и метаболические, и микрососудистые нарушения в основе патогенеза ДПН, необходимо применять препараты, обладающие комплексным нейрометаболическим действием и улучшающие функции микроциркуляторного русла и эндотелия.

Актовегин® облегчает нейропатические симптомы ДПН за счет сочетания нейрометаболического и сосудистого эффекта, заключающегося в эндотелиопротекции и улучшении микроциркуляции в системе vasa nervorum (улучшение трофики нерва). Кроме того, снижается болевой синдром и нормализуется психологическое состояние пациентов с ДПН — вероятно, за счет воздействия на определенные нейротрансмиттеры (серотонин) . Поскольку в результате приема препарата Актовегин® у пациентов с ДПН наблюдается болезнь-модифицирующий эффект, его можно назначать при терапии ДПН, сопровождая медикаментозное лечение адекватным гликемическим контролем.

Антигипертензивная, гиполипидемическая, гипогликемическая терапия не оказывает какого-либо влияния на нарушенные функции головного мозга, которые улучшились только на фоне терапии препаратом Актовегин®. Необходимость их коррекции не вызывает сомнений — это не только положительно сказывается на длительности жизни пациента и ее качестве, но и способствует появлению желания продолжить лечение. Учитывая системный характер действия препарата, можно с большой долей вероятности ожидать достижения благоприятного результата в случае курсового приема препарата Актовегин® при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и сахарном диабете.

Литература

1. Шавловская О. А. Нейропротективная терапия при хронической ишемии мозга // Лечащий Врач. 2013. № 9. С. 2-7.
2. Преображенская И. С., Громова Д. О. Алгоритм выбора терапии при сосудистых когнитивных расстройствах // Медицинский совет. 2014. № 10. С. 3-7.
3. Яковлев В. М., Потапов А. И., Козина О. И. Ишемическая болезнь сердца с сочетанной коронарно-церебральной недостаточностью // Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1984. 220 с.
4. Суслина З. А., Фонякин А. В., Гераскина Л. А., Шандалин В. А. Кардионеврология: Справочное руководство с обзором клинических исследований // М.: ИМА-ПРЕСС, 2011. 264 с.
5. Евдокимова А. Г., Евдокимов В. В. Кардиоцеребральная дисфункция: факторы риска и возможности цитопротективной терапии // ЭФ. Кардиология и ангиология. 2013. № 1. С. 16-21.
6. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M. W. et al. Actovegin®: abiological drug for more than 5 decades // Wien Med Wochenschr. 2011. № 161 (3-4). P. 80-88
7. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in patients with type II diabetes after treatment with hemodialysate // Arzneimittelforschung. 1996. № 3. P. 269-272.
8. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Zhangentkhan A., Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2009. № 32 (8). P. 1479-1484.
9. Асташкин Е. И., Глейзер М. Г. и др. Актовегин снижает уровень радикалов кислорода в образцах цельной крови пациентов с сердечной недостаточностью и подавляет развитие некроза перевиваемых нейронов человека линии SK-N-SH. Доклады Академии Наук. 2013. № 448 (2). P. 232-235
10. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E., Ziegler D., Elmlinger M. Treatment with Actovegin improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin-diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011. № 120 (3). P. 132-138.
11. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action // J Neurol Sci. 2012. № 322 (1). P. 222-227.
12. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and Anti-Oxidative Effects of the HemodialysateActovegin on Primary Rat Neurons in Vitro // Neuromolecular Med. 2011. № 13 (4). P. 266-274.
13. Фонякин А. В., Машин В. В., Гераскина Л. А. и др. Кардиогенная энцефалопатия. Факторы риска и подходы к терапии // Cоnsilium Medicum. Кардиология, Ревматология. 2012. Т. 14. № 2. С. 5-9.
14. Levy B. I., Ambrosio G., Pries A. R., Struijker-Boudier H. A. Microcirculacion in hypertension. A new target for treatment? // Circulation. 2001. Vol. 104. № 6. P. 735-740.
15. Федорович А. А., Соболева Г. Н. Коррекция когнитивных нарушений Актовегином у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 23. P. 2-10.
16. Остроумова О. Д., Галеева Н. Ю., Первичко Е. И. Коррекция когнитивных нарушений Актовегином у больных гипертонической болезнью // Больница — все для ЛПУ. 2012. № 4. С 22-26.
17. Шилов А. М. Антигипоксанты и антиоксиданты в кардиологической практике // Русский медицинский журнал. 2004. Т. 12. № 2. С. 112-114.
18. Шогенов З., Арболишвили Г. Актовегин в лечении осложненного инфаркта миокарда // Врач. 2009. № 4. С. 39-43.
19. Захаров В. В., Соснина В. Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных с сахарным диабетом // Неврологический журнал. 2008. № 5. С. 39-43.
20. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M. W. et al. Actovegin®: a biological drug for more than 5 decades // Wien Med. Wochensch. 2011. Vol. 161. № 3-4. P. 80-88.
21. Rossi M., Taddei S., Fabbri A. et al. Cutaneous vasodilation to acetylcholine in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997. Vol. 29. № 3. P. 406-411.
22. Holovatz L. A., Thompson-Torgerson C. S., Kenney W. L. The human cutaneous circulation as model of generalized microvascular function // J. Appl. Physiol. 2008. Vol. 105. № 1. P. 370-372.
23. Каракулова Ю. В., Кайгородова Н. Б., Батуева Е. А. Активация гуморального серотонина и эндогенных нейротрофинов под влиянием терапии при диабетической периферической невропатии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2013. № 3. P. 13-7.

Н. И. Фисун 1 , кандидат медицинских наук
Т. В. Ткаченко, кандидат медицинских наук
Е. В. Семенова

ГБОУ ВПО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обусловливают почти половину всей смертности на европейском континенте. Ежегодно в 53 странах - членах ВОЗ от этой патологии умирает 4,35 млн чел., а в Европейском Союзе (ЕС) - 1,9 млн чел. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладает коронарная болезнь сердца (КБС), составляя 40%. Из ежегодных затрат на лечение сердечно-сосудистых заболеваний стран Европейского Союза, которые составляют 169 млрд евро (в среднем 372 евро на человека в год), 27% от этой суммы приходится на лечение пациентов с коронарной болезнью сердца. Львиная доля денег уходит на терапию самого частого и грозного осложнения - хронической сердечной недостаточности (ХСН). Заметим, что прогноз жизни лиц, страдающих ХСН, напрямую зависит от социально-экономических условий: у бедных людей риск смерти на 39% выше, чем у финансово обеспеченных.

В свое время это определило приоритеты в расходах средств органов здравоохранения в «старых» странах Европейского Союза, что принесло свои плоды: заболеваемость и смертность от коронарной болезни сердца здесь неуклонно снижается. Такая же картина наблюдается в скандинавских странах, США и Японии, когда-то лидировавшей по смертности от артериальной гипертензии (АГ). Вместе с тем число пациентов с ХСН повсеместно и прогрессивно растет. В чем же причина этого роста и есть ли возможности у кардиологов как-то изменить ситуацию?

Эпидемиологические аспекты

Помимо основной причины этого роста - постарения населения, немалый вклад, как это ни парадоксально, вносят кардиологи на поприще лечения своих пациентов. Например, снижение смертности от инфаркта миокарда (ИМ), улучшение выживаемости пациентов ведут к увеличению числа лиц с систолической дисфункцией левого желудочка (СД ЛЖ), развивающейся в постинфарктном периоде у 40% больных (TRACE), а успешная антигипертензивная терапия больных с артериальной гипертензией - пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка . С другой стороны, диастолическая дисфункция левого желудочка еще быстрее появляется у больных с артериальной гипертензией, если антигипертензивная терапия проводится неадекватно, что встречается нередко. В среде специалистов летучим является «правило половинок », гласящее, что «только половина пациентов знает, что они больны артериальной гипертензией, из них лечится еще половина, а из нее половина лечится эффективно ».

Ежегодно в мире из более чем 1 млрд больных с артериальной гипертензией умирает 7,1 млн пациентов по причине неудовлетворительного контроля АД . В 1995 г., например, в Великобритании пациенты с впервые установленным диагнозом артериальной гипертензии уже спустя несколько месяцев прекращали прием антигипертензивных лекарств, в США и Испании антигипертензивные лекарства получают 84 и 85% пациентов, но из них АД эффективно контролируют только 53 и 27% соответственно. По другим данным, приведенным проф. М. П. Савенковым на заседании кардиологической секции Московского городского общества терапевтов 18 октября 2007 г., в США эффективный контроль АД осуществляется у 30% пациентов, а в России - только у 12%.

По данным авторитетного Фремингемского исследования, выполненного в эпоху отсутствия эффективных антигипертензивных лекарств, застойная ХСН являлась причиной смерти 40% больных с артериальной гипертензией. Последующие наблюдения эпидемиологов подтвердили факт особой значимости артериальной гипертензии как фактора риска хронической сердечной недостаточности . В частности, по данным 14-летнего Фремингемского исследования, артериальная гипертензия сама по себе или в сочетании с коронарной болезнью сердца предшествовала клиническим проявлениям хронической сердечной недостаточности в 70% случаев как у мужчин, так и у женщин. При АД выше 160/100 мм рт. ст. риск развития ХСН в 2 раза выше, чем при АД ниже 140/90 мм рт. ст. Атрибутивный (популяционный) риск развития хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией мужского пола составляет 39, женского - 59%. Для сравнения: при стабильной стенокардии он составляет соответственно 5 и 6%, сахарном диабете - 6 и 12%.

Этиопатогенетические аспекты

Артериальной гипертензии как основному фактору риска развития хронической сердечной недостаточности уделяется огромное внимание в силу многих причин. Еще в 1991 г. известными учеными V. Dzau и E. Braunwald введен термин «сердечносо-судистый континуум ». По этой модели (рис. 1) сердечно-сосудистые заболевания представляют собой последовательную цепочку событий: старт начинается с основных факторов риска (ФР), к которым относят прежде всего артериальную гипертензию, дислипидемию, сахарный диабет, инсулинорезистентность и курение . Если ничего не предпринимать, например не лечить артериальную гипертензию, то рано или поздно пациент может получить инсульт или приобрести коронарную болезнь сердца, а далее цепочка грозных осложнений завершится неизбежным развитием ХСН и смертью.

В 2001 г. A. M. Dart и B. A. Kingwell описали второй («патофизиологический») континуум (рис. 2), который представляет собой порочный круг, стартующий с этапа повреждения эндотелия сосудов и его дисфункции - этой первопричины атеросклероза артерий. Далее круг замыкается посредством повышения жесткости стенок резистивных сосудов, что ведет к ускорению пульсовой волны и повышению пульсового давления, а также давления крови в аорте. В итоге дисфункция эндотелия прогрессирует, повышается риск атеротромботических осложнений. По этой модели артериальная гипертензия является ключевым фактором ускорения атеросклеротического процесса и появления коронарной болезни сердца. Последняя сопровождается ишемическим повреждением миокарда вплоть до развития ИМ и дисфункции сердечной мышцы.

У больных артериальной гипертензией сердце вынуждено адаптироваться к условиям работы против высокого сопротивления периферических сосудов, которые в ответ на повышение АД спазмируются. Рано или поздно стенка левого желудочка сердца утолщается, что на первых порах является результатом его адаптации. Со временем в гипертрофированных кардиомиоцитах (КМЦ) появляются дегенеративные изменения, в интерстициальных пространствах накапливается коллаген. Уже на ранних этапах артериальной гипертензии формируются гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и диастолическая дисфункция левого желудочка (ДД ЛЖ). Даже мягкая артериальная гипертензия увеличивает риск появления ГЛЖ в 2-3 раза - этого фактор риска возникновения инфаркта миокарда и желудочковых аритмий. Возникновение дисфункции эндотелия сосудов в условиях окислительного стресса способствует ускоренному прогрессированию атеросклеротического процесса в сосудах, в том числе и коронарных. Это создает угрозу ишемии миокарда и повышает риск возникновения ИМ, чему способствует снижение перфузии мышцы левого желудочка вследствие наличия его гипертрофии.

Если диастолическая дисфункция левого желудочка является результатом его нагрузки высоким сопротивлением, то систолическая дисфункция левого желудочка формируется вследствие перегрузки объемом. Снижение перфузии тканей кровью сопровождается компенсаторной активацией нейроэндокринных систем, прежде всего симпатоадреналовой (САС) и РААС. Гиперактивация последних ускоряет процесс прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Заметим, что систолическая дисфункция левого желудочка встречается у 2% населения, у 50% больных она протекает бессимптомно , пациенты не лечатся, что ухудшает прогноз их жизни.

Основные медикаментозные подходы к снижению риска развития ХСН

В рекомендациях Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского кардиологического общества (www.escardio.org ) подчеркивается, что «благоприятное действие антигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто », и «основные классы антигипертензивных лекарств - диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) - одинаково подходят как для начальной, так и для поддерживающей терапии ». В то же время признается, что эффективность отдельных классов антигипертензивных лекарств может быть большей в некоторых специфических группах больных.

Анализ результатов 12 наиболее значимых исследований по лечению артериальной гипертензии, в которых учитывались случаи возникновения хронической сердечной недостаточности, показал, что антигипертензивная терапия снижает их риск в среднем наполовину, в то время как риск коронарной болезни сердца - на 16%, инсультов - на 38%, ГЛЖ - на 35%. Последнее имеет особую значимость, поскольку без предшествующей артериальной гипертензии оно возникает очень редко и сначала имеет компенсаторное значение.

При формировании диастолической дисфункции левого желудочка, когда снижается коронарный резерв и могут появляться разного рода аритмии, ситуация еще обратима. С этапа возникновения систолической дисфункции левого желудочка ремоделирование сердечной мышцы приобретает необратимый характер . Заметим, что ГЛЖ удваивает абсолютный риск возникновения инфаркта миокарда у пожилых (этой наиболее частой причины быстрого появления систолической дисфункции левого желудочка), но самый высокий относительный риск инфаркта миокарда при ГЛЖ наблюдается у лиц среднего возраста, страдающих артериальной гипертензией.

P. A. Meredith и J. Ostergen, A. U. Klingbeli et al. провели анализ эффективности различных антигипертензивных лекарств с позиции влияния на массу левого желудочка. Базовыми данными для метаанализа послужили результаты 80 исследований (n = 3767 пациентов) активного лечения и 17 - плацебоконтролируемой антигипертензивной терапии (n = 346 больных). Установлено, что как антагонисты кальция, так и иАПФ оказывают более выраженное действие на ГЛЖ, чем бета-адреноблокаторы. В то же время все больше данных свидетельствуют о том, что самыми эффективными в этом плане лекарственными препаратами являются антагонисты рецепторов к ангиотензину II (CATCH; LIFE). По крайней мере, сегодня с уверенностью можно утверждать, что их эффект не хуже, чем иАПФ. Накопленный кардиологами опыт лечения больных артериальной гипертензией дает основание рекомендовать в качестве основной стратегии по регрессу ГЛЖ лекарства, воздействующие на РААС.

В этом плане близко стоит и вопрос лечебной тактики при наличии у больных фибрилляции предсердий . Последняя встречается у каждого третьего пациента с ХСН и несет в себе риск увеличения смертности от сердечно-сосудистых причин, особенно от инсульта мозга. По данным V. Fuster et al., у таких пациентов риск ишемического инсульта мозга в 2-7 раз выше, чем у больных без фибрилляции предсердий. ХСН является частой причиной возникновения фибрилляции предсердий, но при плохо контролируемой частоте сердечных сокращений фибрилляция предсердий может приводить к появлению и быстрому прогрессированию хронической сердечной недостаточности. У больных с артериальной гипертензией и ГЛЖ риск развития фибрилляции предсердий составляет 42% (Manitoba Follow-Up Study:). Немалый вклад в появление фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией вносит РААС, поэтому и с этих позиций предпочтение должно отдаваться иАПФ (SOLVD) и антагонистам рецепторов к ангиотензину II (CHARM:). Доказано, что они способны воздействовать на процесс ремоделирования левого предсердия, увеличение которого ассоциируется с возникновением фибрилляции предсердий.

Появились сообщения об эффективном использовании статинов для профилактики фибрилляции предсердий у пациентов с левожелудочковой дисфункцией, после операций на сердце (ARMYDA-3), после кардиоверсии, а также при фармакотерапии пациентов с коронарной болезнью сердца. Их полезное действие объясняется с позиции влияния на процесс воспаления и антиоксидантного эффекта. По опыту D. Amar et al., антифибрилляторное действие статинов проявляется также у пациентов с нормальным уровнем С-реактивного белка (СРБ). Отметим, что связь между воспалением сосудов, уровнем СРБ и риском возникновения фибрилляции предсердий хорошо доказана.

На планете из 1 млрд людей, страдающих артериальной гипертензией, 7,1 млн умирает ежегодно в результате неадекватной антигипертензивной терапии. Две трети смертей обусловлено инсультом мозга, хотя хорошо известно, что снижение САД всего на 5 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска смерти от инсульта на 14% . Это кажется простой задачей. Она решаема при использовании практически любого из антигипертензивных лекарств, например клофелина. В то же время использование последнего, судя по опыту финских коллег, повышает риск возникновения инсульта мозга. Таким образом, по своим отдаленным результатам применения не все антигипертензивные лекарства одинаковы.

Наиболее убедительные данные по профилактике риска развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности и ее осложнений получены при использовании у больных артериальной гипертензией иАПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину II , обладающих органопротективными свойствами. У всех этих лекарственных препаратов имеется «класс-эффект» в отношении снижения летальности и смертности от сердечно-сосудистых причин у пациентов с ХСН с левожелудочковой дисфункцией; у больных, перенесших ОИМ с систолической дисфункцией левого желудочка и без нее; высокого коронарного риска; страдающих сахарным диабетом (СД) и с дисфункцией почек. Все они высоко эффективны как антигипертензивные лекарства, хотя, по последним данным, по влиянию на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией они сопоставимы с другими антигипертензивными лекарствами, что подтверждено по завершении ряда крупных программ. В частности, в исследованиях THOMS, STOP-2, HANE, CAPPP, UKPDS, ALLHAT существенных преимуществ одних антигипертензивных лекарств перед другими в плане улучшения прогноза у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не установлено.

В то же время даже иАПФ представляют собой группу разнородных химических соединений, что предполагает различную эффективность в специфических группах больных. По данным J. P. Tsikouris et al., у пациентов с ОИМ в анамнезе с систолической дисфункцией левого желудочка квинаприл намного эффективнее эналаприла в плане снижения сердечно-сосудистой смертности, а также уровня СРБ - этого важнейшего маркера сосудистого воспаления и предиктора риска коронарных осложнений.

Если трандолаприл оказался эффективным лекарством в плане улучшения прогноза у пациентов с левожелудочковой дисфункцией после перенесенного ОИМ при назначении в сравнительно небольшой дозе, это автоматически не означает, что он будет столь же эффективен и у больных без систолической дисфункции левого желудочка. Дело в том, что наличие систолической дисфункции левого желудочка, как правило, является причинным фактором формирования застойной формы хронической сердечной недостаточности. У таких больных наблюдается чрезмерная активизация нейрогуморальных систем, чего может не быть у лиц без явлений левожелудочковой дисфункции. В этом случае эти дозы трандолаприла могут быть неэффективными.

В рамках обсуждаемой темы данной статьи принципиальную значимость имеют выводы двух крупных исследований - EUROPA и HOPE, несмотря на разницу в дизайне и поставленных целях. Применение периндоприла (EUROPA) у больных коронарной болезнью сердца высокого риска, но значительно (на 40-80%) меньшего, чем у пациентов в исследовании HOPE с рамиприлом, привело к снижению риска ОИМ на 24%, а ХСН - на 39%. Данный результат не может быть истолкован исключительно антигипертензивным эффектом периндоприла, поскольку из 12218 пролеченных пациентов артериальная гипертензия была только у 27% больных, а снижение САД и ДАД составило соответственно 5 и 2 мм рт. ст.

Поразительные данные получены в исследовании HYVET, в котором эффективная антигипертензивная терапия (арифон ретард +/- престариум ) больных старческого возраста привела к 64%-му снижению риска возникновения хронической сердечной недостаточности. Впечатляющие результаты получены в исследовании HOPE у пациентов, уже перенесших инсульт мозга, у лиц очень высокого коронарного риска. Из 9541 больного в возрасте старше 55 лет артериальной гипертензией страдала примерно половина пациентов. Назначение рамиприла привело к сравнительно небольшому снижению САД и ДАД (на 3,0 и 1,0 мм рт. ст. соответственно), но риск ОИМ снизился на 20%. По завершении 4,5-летнего исследования HOPE стартовало дополнительное - HOPE/HOPE-TOO длительностью в 2,6 года. Его особенностью явилась сопоставимость частоты применения иАПФ в группах лиц, получавших рамиприл (72%) и плацебо (68%). Дополнительное снижение относительного риска ОИМ составило 19%, ХСН - 27,8%, что объяснялось особенностью действия самого лекарства.

Крайне интересными представляются данные канадских коллег, проведших ретроспективный анализ годичной выживаемости больных, перенесших ОИМ, в 109 стационарах провинции Квебек, которые получали различные иАПФ. Интересными с той точки зрения, что оценен реальный результат практических врачей не у селективно отобранных пациентов, как это принято в испытательных программах, а в популяции больных своего региона. Отслежена судьба 7512 пациентов в возрасте старше 65 лет. По результатам анализа установлено, что наиболее эффективными в снижении смертности в течение одного года оказались рамиприл и периндоприл . По своей эффективности остальные иАПФ были ранжированы следующим образом: лизиноприл > эналаприл > квинаприл > фозиноприл > каптоприл .

Скорректированные отношения риска и доверительного интервала (доверительный интервал 95%) составили соответственно: 0,98 (0,60-1,60); 1,28 (0,98-1,67); 1,47 (1,14-1,89); 1,58 (1,10-2,82); 1,56 (1,132,15). При назначении рамиприла не ранее 3-10-го дня от начала ОИМ смертность в течение первого месяца снижалась на 27%, в течение 15 мес. - на 20%. То есть реальная практика подтвердила справедливость выводов двух наиболее значительных программ - EUROPA по периндоприлу и HOPE по рамиприлу . Заметим, что в представленные канадцами данные вписываются результаты двух крупных исследований - QUIT по квинаприлу и PEACE по трандолаприлу, в которых против ожидаемого не получено улучшения прогноза жизни у лиц с высоким риском коронарной болезни сердца, не страдающих ХСН и не имеющих левожелудочковую дисфункцию.

При теоретическом обсуждении двух групп нейромодуляторов - антагонисты рецепторов к ангиотензину II и иАПФ - преимущества первых несомненны. Подтверждением их выраженного органопротективого действия служат, например, результаты апробации антагонистов рецепторов к ангиотензину II у пациентов с дисфункцией почек (RENAAL, LIFE) - органа-мишени больных с артериальной гипертензией. В реальной практике ни у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих ГЛЖ (CATCH), ни у больных ХСН (ELITE II:; Val-HeFT:), преимущества антагонистов рецепторов к ангиотензину II перед иАПФ доказаны не были. Как разочарование можно расценить слова главного куратора исследования ONTARGET, канадского профессора Salim Yusuf, высказанные после сравнительного анализа термисартана и рамиприла на 57-й Ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологов в г. Чикаго (2008): «Сегодня тельмисартан является единственным из антагонистов рецепторов к ангиотензину II препаратом, обладающим как кардио-, так и вазопротективными свойствами, реализация которых у больного высокого риска происходит независимо от антигипертензивного действия. В плане протективного эффекта он не уступает рамиприлу ».

Таким образом, в настоящее время наиболее убедительные данные по возможности предупреждения риска возникновения хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией имеются у сторонников применения иАПФ. В плане снижения риска развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией предпочтительнее других выглядят периндоприл и рамиприл . Первый оказался эффективным даже у такой сложной категории пациентов, как больные артериальной гипертензией старческого возраста, то есть у лиц, у которых испытание многих лекарственных средств, за исключением антагонистов кальция, оказалось неуспешным.

Атрощенко Е. С., Атрощенко И. Е.
РНПЦ «Кардиология» Министерства здравоохранения РБ; Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск.
Журнал «Медицинская панорама» № 2, февраль 2009.